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转帖:探案:“深藏不露”的發熱原因

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  • TA的每日心情
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    2018-11-15 08:00
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2018-11-9 18:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
    SIFIC感染官微2018-10-09 06:56:45
    作者:姚雨濛、馬玉燕、金文婷
    審閱:胡必傑、潘 珏

    一、病史簡介
    男性,49歲,江西人,2018-06-13入住中山感染病科
    主訴:反覆發熱1年
    現病史:
    • 2017年6月起無明顯誘因下出現反覆發熱,Tmax 39.5℃左右,伴有畏寒,否認其它伴隨不適。發熱間隔數日至2周不等,當地診所通常靜滴藥物(具體不詳)1日後體溫恢復正常,或持續2-3天后自行下降至正常。在當地醫院,自述多次驗血及胸部CT均無異常發現。
    • 入院前3日再次出現發熱伴畏寒,Tmax 39.6℃,否認其他伴隨症狀,遂至我科就診,擬“發熱待查” 收入院。
    • 神清,精神可,胃納夜眠可,二便正常,一年內體重減輕5kg。



    既往史及個人史:診斷2型糖尿病2年餘,口服阿卡波糖及格列美脲。從事廚師工作。
    二、入院檢查(2018-06-13)
    體格檢查
    • T:37℃,P:82次/分,R:20次/分,BP:130/85 mmHg
    • 神清,精神尚可,淺表淋巴結未及明顯腫大,心臟各瓣膜區未及雜音,雙肺呼吸音清,未及乾溼羅音,全腹軟,無壓痛、反跳痛,神經系統檢查(-)。

    實驗室檢查:
    • 血常規:Hb 111g/L,WBC 7.21*10^9/l,N%:66%;PLT 259*10^9/L;
    • 尿常規: RBC陰性,蛋白陰性,WBC陰性,葡萄糖陰性
    • 糞常規:RBC、WBC陰性,糞隱血:陰性
    • 炎症標誌物: ESR 88mm/H;hsCRP 34.2mg/L;PCT 0.06ng/mL
    • 生化:Alb 36g/L,ALT/AST:8/11U/L,sCr:99umol/L
    • 隨機血糖3.9mmol/L,糖化血紅蛋白5.0%


    • 出凝血功能、D-二聚體:正常範圍
    • 細胞免疫:正常範圍;
    • HIV抗體:(-);
    • T-SPOT.TB A孔14/B孔13;隱球菌莢膜抗原:(-)
    • EBV-IgA, IgM:(-);血漿、單個核EBV-DNA:(-);CMV-IgG(+),IgM:(-),DNA:(-)
    • 甲狀腺功能:fT3、fT4、sTSH :(-);
    • ANA、自身抗體譜、ANCA:(-);
    • 腫瘤標記物:細胞角蛋白19片段 5.1ng/mL(正常範圍<3.3);SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均陰性
    • 免疫固定電泳:(-)

    輔助檢查:
    • 心電圖:正常心電圖;
    • 心臟彩超:靜息狀態下經胸心超未見明顯異常。

    三、臨床分析
    患者中年男性,慢性病程,表現為反覆高熱伴體重減輕,外院多次查血常規、胸部CT,均未見明顯異常。本次入院查體、實驗室和輔助檢查提示血沉、C反應蛋白升高,但血白細胞和降鈣素原正常範圍。除T-SPOT.TB、細胞角蛋白19片段輕度升高外,無陽性發現,符合不明原因發熱(Fever of Unknown Origin,FUO)診斷,需考慮以下疾病:


    • 感染性疾病:通常發熱的病程越長,感染性疾病的可能性越低,但該患者仍需要考慮慢性、隱匿性感染可能,如:結核病、布氏桿菌病、心內膜炎、腹盆腔深部臟器膿腫等。我國的FUO患者中,感染性疾病以結核病多見,尤其結合本患者T-SPOT.TB輕度升高,需要進一步完善胸部及腹盆部影像學(如增強CT、MR、PET/CT等),評估是否存在潛在病灶,可進行布氏桿菌病抗體,必要時做經食道心超等檢查。
    • 腫瘤性疾病:包括實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤在內的多種疾病可引起慢性發熱。在引起FUO的腫瘤性疾病中,尤以淋巴瘤、腎上腺或腎臟腫瘤最為常見。該患者需進一步完善胸腹盆影像學尋找腫瘤性疾病的可能線索。同時需要進行骨髓穿刺及活檢術除外淋巴造血系統腫瘤,必要時可行頭顱影像學及胃腸鏡等檢查。


    • 風溼免疫性疾病:我國FUO患者中,免疫性疾病以成人Still病多見,該患者白細胞正常範圍,否認關節痛、皮疹等症狀,不考慮該診斷;入院後查自身抗體均陰性,其他風溼免疫性疾病可能性也不大,但尚不能除外大動脈炎、自身抗體陰性血管炎診斷,可考慮通過PET/CT尋找是否存在糖代謝增高的病灶以明確或排除此類疾病診斷。


    四、進一步檢查、診治過程和治療反應
    • 2018-06-13 入院夜間T 39.2℃,抽取血培養(需氧2瓶,厭氧2瓶,真菌1瓶)。
    • 2018-06-14 PET/CT提示右側鎖骨區和縱隔多發糖代謝異常增高的腫大淋巴結,炎性病變可能,淋巴造血系統腫瘤累及不除外。
    • 2018-06-14 因臨床分析及PET/CT結果考慮淋巴瘤不能除外,行骨髓穿刺+活檢排除血液系統疾病;同時抽骨髓液作需氧、厭氧培養。


    • 2018-06-15 超聲引導下右鎖骨上淋巴結穿刺活檢。當天初步病理報告:肉芽腫性病變,待特染及酶標。
    • 2018-06-16 穿刺淋巴結組織塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌及細菌培養均陰性。
    • 2018-06-18 右鎖骨上淋巴結組織NGS檢測報告(2018-06-15採集標本):未檢出特殊病原體。


                                   
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    • 2018-06-19 血培養和骨髓培養結果:需氧菌、厭氧菌和真菌,均報告陰性。
    • 2018-06-19 根據鎖骨上淋巴結活檢的病理報告肉芽腫性淋巴結炎,結合T-SPOT.TB輕度升高(A孔14/B孔13),本例考慮結核或NTM病可能。故予異煙肼0.3g qd+利福平0.45g qd+克拉黴素0.5g q12h+左氧氟沙星0.4g qd口服,兼顧抗結核和NTM治療。
    • 2018-06-20 右鎖骨上淋巴結活檢補充病理(2018-06-15採集標本):肉芽腫性病變,抗酸等特染及酶標均無特殊發現。


    • 2018-06-21 骨髓穿刺塗片+活檢報告提示無血液系統疾病證據。


                                   
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    • 2018-06-21 為進一步明確縱膈腫大淋巴結性質,行支氣管鏡檢查+Ebus:支氣管管腔通暢,粘膜光滑,右肺中葉行灌洗,回收液送檢。中央超聲:探及7組、4R淋巴結直徑分別約17mm、10.6mm,超聲引導下分別行經支氣管鏡活檢術,標本送液基細胞學及組織病理學檢查。
    • 細胞塗片(7組+4R組縱膈淋巴結):見大量凝固性壞死,少量炎症細胞,可疑類上皮細胞,傾向肉芽腫性病變(TB可能);
    • 灌洗液及縱膈淋巴結組織:塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌:陰性;細菌培養:陰性;真菌、分枝桿菌培養:出院前報告未出。
      • 2018-06-25 停止發熱9天,隨訪炎症標記物下降好轉,予出院。囑繼續異煙肼+利福平+克拉黴素+左氧氟沙星口服治療,門診隨訪。


                                     
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      治療後反應:體溫單

                                     
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      出院後隨訪
      • 2018-07-03 縱膈淋巴結穿刺組織的分枝桿菌培養結果(2018-06-21採集):非結核分枝桿菌(NTM)生長。
      • 2018-07-30 患者門診隨訪,發現肝酶升高(ALT/AST 112/90U/L),複查胸部CT示原腫大的右側鎖骨上及縱膈淋巴結較前縮小。故予加強保肝治療,同時根據NTM培養陽性的結果,調整抗感染方案為異煙肼0.3g qd+克拉黴素0.5g q12h+乙胺丁醇0.75g qd口服。
      • 2018-08-20 縱膈淋巴結培養的NTM菌種鑑定回報結果為膿腫分枝桿菌
      • 2018-09-13 門診隨訪,無發熱,肝功能ALT/AST 70/35U/L,CRP 0.4mg/L,ESR 16mmHg,胸部CT:縱膈多發腫大淋巴結較前進一步縮小。繼續原方案治療,輔以保肝治療。


      • 2018-10-08 電話隨訪,經過近3月治療,患者體溫平,體重恢復起病前水平,目前仍在接受抗分枝桿菌治療、規律隨訪中...


                                     
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      治療後反應:外周血白細胞及炎症標記物

                                     
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      五、最後診斷與診斷依據
      最後診斷:
      鎖骨上和縱膈淋巴結膿腫分枝桿菌感染
      診斷依據:
      患者為中年男性,以發熱和消瘦為主要表現,慢性病程,影像學提示右側鎖骨上淋巴結、縱膈多發淋巴結腫大,PET/CT提示病灶糖代謝升高。淋巴結穿刺病理為肉芽腫性病變伴壞死,未見惡性腫瘤依據。縱膈淋巴結穿刺組織培養為NTM生長,菌種鑑定為膿腫分枝桿菌。經抗分枝桿菌治療,患者未再發熱,體重恢復,ESR和CRP等炎症標誌物降至正常,隨訪CT示原腫大淋巴結逐漸縮小,因此本病診斷可以明確。



      六、經驗與體會
      • 儘管醫學技術發展,但仍有15%-30%的不明原因發熱(FUO)最終無法明確診斷。FUO診斷過程,往往非常耗時且困難重重,有時候還得不到患者及家屬的理解,帶給臨床醫生巨大的壓力,以至於被稱為“內科醫生的噩夢”。本例患者溝通良好,積極配合檢查,接受了包括較為昂貴PET/CT,以及鎖骨上淋巴結穿刺、骨髓穿刺活檢和支氣管鏡+超聲下縱膈淋巴結穿刺活檢,最終獲得明確診斷。文獻報道FUO中感染性疾病所佔比例呈明顯下降趨勢,而且臨床表現更為隱匿,或診斷過程更為艱難曲折。
      • 18F-FDG可提示細胞內葡萄糖代謝升高,常用於腫瘤性疾病的診斷與鑑別診斷,其實糖代謝升高也見於感染與炎症性疾病。18F-FDG PET/CT由於敏感性高、掃描範圍廣,可以發現臨床上或傳統影像學檢查無法發現的病灶,近年來國際上越來越多被用於FUO的診斷中。向臨床醫師進行的問卷調查顯示,絕大多數患者從PET/CT檢查中獲得額外診斷信息、從該項檢查中獲益。我國12家醫院的多中心研究顯示,376例不明原因發熱患者中,95.2%的患者通過PET獲得陽性發現。


      • NTM引起的人類疾病主要包括NTM肺病、NTM淋巴結病、NTM皮膚軟組織與骨病,以及嚴重免疫抑制人群中的播散性NTM病,其中淋巴結病多見於嬰幼兒、兒童中頸淋巴結炎,或繼發於NTM肺病的縱膈淋巴結炎。本例為免疫功能正常的成年,且無肺實質病變,僅表現為縱膈與鎖骨上淋巴結炎,較為罕見,以至於成為FUO的元凶。
      • 不同NTM菌種引起的臨床疾病相似、難以通過臨床表現鑑別,同時菌種之間對常用抗分枝桿菌的藥物的敏感度差異較大,因此國際上發佈的指南,建議對臨床分離的NTM,應該鑑定到菌種水平。本例最終菌種鑑定為“膿腫分枝桿菌”,屬於快生長型NTM,常見而難治的NTM菌種。


      • 值得指出,由於膿腫分枝桿菌不同亞種之間,耐藥情況也存在明顯差異,因此指南建議,對膿腫分枝桿菌,應通過適當的分子技術鑑定至亞種,並且進行克拉黴素、阿米卡星和頭孢西丁的藥敏試驗,若條件允許,最好包括替加環素、亞胺培南、米諾環素、多西環素、莫西沙星、利奈唑胺、複方新諾明和氯法齊明。遺憾的是,目前我國許多臨床實驗室尚無法常規開展菌種鑑定與藥敏測試工作,不少患者無法得到更個體化的藥物選擇。幸運的是,本位患者經過初步經驗性治療,已獲得較滿意的治療效果。

      參考文獻
      [1] Mourad O, Palda V, Detsky A S. Acomprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin.[J]. Archivesof Internal Medicine, 2003, 163(5):545-51.


      [2] Wang Q, Li Y M, Li Y, et al. 18 F-FDGPET/CTin fever of unknown origin and inflammation of unknown origin: a Chinesemulti-center study[J]. European Journal of Nuclear Medicine & MolecularImaging:1-7.
      [3] Haworth C S, Banks J, Capstick T, et al.British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculousmycobacterial pulmonary disease (NTM-PD)[J]. Bmj Open Respiratory Research,2017, 4(1):ii1.
    • 感谢原作者!!!


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    第一次学习到这种分枝杆菌的知识,临床思维很重要,谢谢老师的分享
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     楼主| 发表于 2018-11-10 05:38 | 显示全部楼层
    hbfyygb 发表于 2018-11-9 19:53
    第一次学习到这种分枝杆菌的知识,临床思维很重要,谢谢老师的分享

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    发表于 2018-11-10 09:45 | 显示全部楼层
    认真看了一遍,学到新的知识,谢谢分享。
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    dtsygxl 发表于 2018-11-10 09:19
    不但学习到知识,而且学习到工作方式

    快乐学习!
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     楼主| 发表于 2018-11-11 06:15 | 显示全部楼层
    执着Z001 发表于 2018-11-10 09:45
    认真看了一遍,学到新的知识,谢谢分享。

    和执着Z001老师一起学习进步!
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    [LV.3]偶尔看看II

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    快乐工作,快乐生活
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     楼主| 发表于 2018-11-15 06:10 | 显示全部楼层
    dtsygxl 发表于 2018-11-14 08:54
    快乐工作,快乐生活

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