讲者：王睿
整理：梁琪伟（安徽省儿童医院）
责编：许 缤 王 超
来源：2018年感控与耐药感染大会
★2018年5月18日，“2018年全国感控与细菌耐药大会”正式拉开序幕，开幕式开始之前，在上海国际会议中心一楼第2会议室世纪厅举行了一场专家面对面、由杨小强、王睿、何礼贤3位专家围绕抗菌药物管理展开的精彩讲座。
今天给大家推出的是解放军总医院药物临床研究中心王睿教授分享的《抗真菌临床药理特点与合理用药》。
近年来侵袭性真菌感染发病率逐年升高，危险因素逐年增加，如器官移植、免疫抑制剂的应用、大量激素的应用、抗菌药物的应用等，且患者常伴有多种基础疾病，导致合并用药复杂，而目前用于侵袭性真菌感染的抗真菌药物较少，且新药的研发相对滞后，如何合理应用抗真菌药物，确保抗真菌治疗精准、安全、有效，是摆在我们面前的重要课题。
现阶段用于侵袭性真菌感染治疗的主要有多烯类抗生素中的两性霉素B、吡咯类、氟胞嘧啶类和棘白菌素类四种，其中吡咯类、氟胞嘧啶类和棘白菌素类均为抑菌剂，这三类中有两类在我国上市。由此可见，我国用于治疗侵袭性真菌感染的药物种类仍然较少。
一、抗真菌药物抗菌活性我们应重点关注对部分微生物无抗菌活性的药物，在应用中应注意避免误用。例如下图所示，部分免疫功能低下或糖尿病患者受到毛霉菌感染时，多数抗真菌药物均无效，这时可选用对毛霉菌有较强抗菌作用的泊沙康唑、两性霉素B进行治疗。
注：依据：4.4版本的桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）图中×即为对于该种微生物无抗菌活性
二、抗真菌药PK/PD（药代动力学-药效动力学）特点
(一) 多烯类抗真菌药的药代动力学特性
由于两性霉素B的不良反应较大，近年来研制了一系列的脂质制剂（包括其胶质分散体、脂质复合体及脂质体），它们在药代动力学特性上都有非常好的改进。其脂质体的AUC（药时曲线下面积）达到555mg*h/L(两性霉素B为17 mg*h/L )，其脂质体和脂质复合体的半衰期（分别为153h和173h）较两性霉素B(50h)也有较大幅度增加，据此，可优化给药方案。
(二) 常用抗真菌药物的比较（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净）
由图可知：
水溶性：氟康唑、卡泊芬净>伏立康唑>伊曲康唑（不溶于水，极度脂溶）
稳态半衰期：伊曲康唑>氟康唑>卡泊芬净>伏立康唑，可见伊曲康唑和氟康唑相比之下用药次数较少，操作简单，一定程度上可以减轻医务人员的工作量；
口服生物利用度：氟康唑、伏立康唑>伊曲康唑，氟康唑及伏立康唑口服的生物利用度更高，均>90%，组织通透性强;
代谢部位：吡咯类抗真菌药物均在肝脏部位通过代谢酶进行代谢；两性霉素B及脂质体代谢不明确，经肾缓慢排除；棘白菌素中卡泊芬净以肝脏水解及N-乙酰化为主，而米卡芬净以肝脏代谢为主。
（三）根据PK/PD特点优化治疗方案
我们依靠PK/PD可以将抗真菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性和时间依赖性但存在抗生素后效应三种类型， 浓度依赖性抗真菌药物主要为两性霉素B和棘白菌素类，其主要参数为AUC/MIC（药时曲线下面积/最低抑菌浓度）或Cmax/MIC（峰浓度/最低抑菌浓度）。两性霉素B及棘白菌素类均是杀菌剂，如果Cmax/MIC达到4倍以上疗效肯定。棘白菌素类对于曲霉显示非常好的抑菌作用，Cmax/MIC达到10倍以上才会有更好的抗菌活性。时间依赖性抗真菌药物主要是5-氟胞嘧啶，其主要参数为T＞MIC（抗菌药物超MIC时间）或AUC＞MIC。T＞MIC如能达到25-50，就有比较好的抗菌活性。时间依赖性但存在抗生素后效应的抗真菌药物主要是吡咯类抗真菌药物，其主要参数为T＞MIC或AUC/MIC，AUC/MIC如能达到25，将有非常好的临床疗效。
三、抗真菌药物的不良反应
普遍毒性：如对肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统、胃肠道、皮肤软组织的毒性，以及血管刺激，骨髓抑制、皮疹等不良反应
从作用位点来看，两性霉素B由于作用于细胞膜的麦角固醇，其对麦角固醇和人体细胞膜上的胆固醇鉴别能力差，故抗真菌机制存在一定的安全性问题；而伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑作用于细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶，由于人体无14-α-固醇去甲基酶，故不存在不良反映问题。卡泊芬净、米卡芬净作用于细胞壁，而人体细胞无细胞壁，与人体无交叉作用，其抗菌机制本身无安全性问题。
四、 抗真菌药物的相互作用
（一）药物相互作用机制
Ⅰ相代谢酶（P450酶）、Ⅱ相代谢酶的抑制作用
药物转运蛋白的抑制和诱导
（二）抗真菌药代谢性相互作用
两性霉素B与下列药物联用的相互作用：
a) 环孢素——增加肾毒性
b) 他克莫司——建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测
c) 氨基糖苷类抗生素——考虑肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药
d) 噻嗪类和袢利尿剂——体液和电解质紊乱
e) 氨基糖苷类抗生素——建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测
f) 糖皮质激素——如需要，补充电解质
g) 地高辛——增加心脏自律性和抑制钠钾泵: AMB导致的低钾血症
h) 5氟胞嘧啶——骨髓抑制: AMB有关的肾毒性造成5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少
吡咯类药物与代谢性药物、化疗药物合用时，会使其浓度增加，相应的毒性增加，要注意在联合用药时适当降低给药剂量。吡咯类药物避免与利福平合用；
综上所述，两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱所致；吡咯类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物，或作用于P糖蛋白系统而发生的，国外已建议对伊曲康唑和伏立康唑进行临床浓度监测；而棘白菌素类不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢，但同免疫抑制剂、糖皮质激素镇静剂和利福平等存在药物相互作用。
感悟
抗真菌药物品种有限，如何精准、有效、合理、安全地使用，我们只有通过了解掌握其抗菌谱、抗菌活性、药代动力学特点、PK/PD、不良反应以及药物相互作用，才能在与侵袭性真菌感染的斗争中取得主动。
图文编辑：王小虾
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