认识消化疾病的系统外表现幽门螺杆菌的胃外感染

桃子妖妖

幽门螺杆菌（Hp）是一种几乎与人类同步进化的细菌，Hp感染与慢性胃炎及消化性溃疡的关系已经深入到消化科医师的头脑中且转化成了临床实践，似乎在科学上已出现审美疲劳。但实际上，还有很多Hp相关的学术问题尚未解决，诸如细菌定植与胃肠黏膜免疫的相互作用、疫苗开发、细菌功能基因组及其在微生物学科中的价值等等。本文谨就Hp胃外感染相关的几个临床问题进行简单总结。  
    ● Hp与小肠和大肠黏膜的上皮具有一定的黏附能力，虽然这种黏附能力较与胃黏膜上皮的黏附能力弱。目前还缺乏Hp定植于胃外黏膜上皮的直接形态学证据。
    ● 在胃外Hp研究中还存在一些疑问，例如Hp是过路菌还是固有菌？细菌与口腔及肠道上皮有否形成特定的黏附机制？甚至更进一步，两者相互作用的配体受体是什么？只有这些问题的明确，才能够终结关于口腔及肠道中是否存在Hp的争议。   
    ● 目前欧洲和中国有关的Hp感染诊治指南已经将ITP列为根除Hp的适应证，相信这将是防治Hp感染相关胃外疾病的一个良好开端。
    胃外消化道的Hp感染
    口腔Hp感染
    早在Hp被发现不久，就有人在胃病患者口腔（在严格意义上，口腔不属于消化系统，为叙述方便，将其归入消化道——编者注）中检出了该菌。
    在流行病学方面， 沈丽娟等发现，中国青年和儿童口腔Hp检出率较高，在年龄较小的组中，乡村儿童检出率高于城市儿童，提示感染可能与农村儿童卫生习惯较差有关，接近成年后，两组无明显差异。这可能支持Hp的经口传播机制。在致病方面，刘颖等发现幼儿园儿童龋齿发生率与口腔Hp检出相关。高静发现牙周炎患者Hp检出率高于正常人。
    另一些治疗相关研究证实，根除Hp对口腔疾病有益，比较公认的疾病是复发性口腔溃疡，与口腔Hp持续阳性患者相比，口腔Hp阴性及虽然阳性但成功根除Hp的患者溃疡发作间隔延长，症状明显减轻。
    有研究者报告，口腔Hp与同个体的胃内Hp或根除后胃内复发的Hp多为同一株细菌。目前的Hp根除方案多考虑胃内微环境及药物本身代谢特点，对于口腔Hp感染，常规方案更难根除，因此有人怀疑口腔Hp感染是Hp根除治疗失败、感染复发的根源。有学者发现，对于口腔Hp阴性者，常规抑酸剂与两种抗生素的三联方案可使超过90%的胃Hp转阴，而对于口腔Hp阳性者，胃Hp转阴率<70%。
   肠道Hp感染
    与口腔一样，在大肠黏膜也可检出Hp。虽然Hp自胃排出后的代谢降解模式尚不明确，但采用血清学技术在粪便中可检出Hp抗原已是常识，因此在粪便或肠黏膜检出Hp DNA也不足为奇。
    有学者采用聚合酶链反应（PCR）技术在肠黏膜活检标本中检出了Hp DNA，且阳性率很高。但另有研究显示，肠黏膜检出的Hp DNA不尽是胃Hp的代谢产物，因为在胃Hp阴性者肠黏膜中也可检出Hp DNA，且获得同时采用两对分别来自尿素酶和16sRNA基因引物扩增测序研究的证实。有意思的是，克罗恩病患者肠黏膜的Hp检出率高于对照者，在小肠到大肠的不同肠段均可分离出Hp活菌。
    我们采用螺杆菌属特异16sRNA引物扩增并测序，在60例肠黏膜有溃疡患者中发现，溃疡病变黏膜的Hp阳性率显著高于正常对照黏膜。
    胆道Hp感染
    由于Hp难以在碱性的胆汁中存活，因此Hp致病谱中并不包括胆汁反流性疾病。
    但作为开口于肠道的胆管系统，人们也在其中检出了Hp DNA。有研究者发现，9.3%～11.6%肝外胆管结石患者胆汁中可检验出Hp DNA，而在胆囊管及肝内胆管结石者中未检出。还有研究者发现螺杆菌DNA在恶性胆系疾病（胆囊与总胆管癌）中的检出率（86%）高于良性胆系疾病（53%），且除Hp外，还检出了胆螺杆菌（H.bilis）DNA。
    目前普遍认为Hp在胆道难以定植，胆道Hp 来源于十二指肠的逆向污染，目前也无胆系检出Hp活菌的报告。另有学者发现，原发性胆管硬化患者胆管上皮中Hp细胞毒素相关蛋白（cag）A基因的检出率（28%）显著高于对照组（9.7%）。因而认为包括Hp在内的十二指肠内容物逆流入远端胆管可能与该病有关。
    Hp与变态反应性疾病
   特发性血小板减少性紫癜
    根除Hp可缓解特发性血小板减少性紫癜（ITP）的症状，疗效较显著的研究多来自日本。一项包括欧洲多个国家患者的研究也显示，ITP患病时间较短、症状较轻者对根除Hp反应较好，血小板计数升高且能维持2年以上，再次感染Hp则血小板计数再次降低。我国学者张学忠和王冬梅也报告，根除Hp感染可增加ITP患者血小板计数，并可维持较长时间。
    由于Hp不可能和外周血液成分直接接触，人们怀疑是Hp抗原启动了系统性的免疫反应。有研究显示，Hp感染可破坏血小板的自身免疫原性，根除Hp可降低外周血抗血小板抗体滴度，对根除Hp治疗有反应者的血小板抗体滴度降低，而无反应者变化不明显。
    在体外，Hp菌体成分可直接刺激血小板凝集。有学者报告，Hp菌（26695和KMT3）可诱发血小板凝集。须指出的是，cag免疫优势抗原（PAI）似乎与诱发血小板凝集能力无关，因为26695是cag PAI阳性，而KMT3是cagPAI阴性。
    也有一些相反的报告。有研究显示，根除Hp并不能增加ITP患者的血小板计数。如前面所提，西方人的疗效不如日本人，在东亚国家的研究中，也不是每例Hp阳性ITP患者均可从根除Hp中获益。这提示可能有种族差异，也可能与东西方占主流的菌株亚型不同有关，在东亚国家，cagPAI阳性菌的比例接近100%。还有研究显示，Hp cagPAI编码的蛋白与一个55 KD血小板抗原有交叉免疫原性。
    目前的资料不足以解释事情真相。我个人的疑问是，根除Hp常规应用的是抑酸剂联合两种抗生素，抗生素绝不只对Hp有影响，是否与抗生素可能还消灭了其他一些未知的且与ITP有关的肠道细菌？
    缺铁性贫血
    缺铁性贫血（IDA）与Hp感染相关。韩国学者报告，无论男女，在16～18岁年龄组，对照组与IDA组的Hp检出阳性率存在显著差异。
    和ITP一样，根除Hp可有效增加IDA患者血红蛋白水平，降低胃泌素和内因子抗体水平。黄正国对IDA患儿分别予以补铁联合Hp根除或单独补铁的治疗。结果显示，联合治疗效果更好，根除Hp后，患儿血红蛋白、血清铁、血清铁蛋白及总铁结合力升高较多。
    除变态反应是可能机制外，Hp还可直接引起患者胃黏膜炎症，导致胃有效吸收面积减少，铁吸收减少。
    其他疾病
    Hp感染可能与心脏缺血性疾病等相关，可能机制是Hp与血管壁存在交叉反应抗原，但目前尚无定论。
    中国朱健等对中国南方城市贵阳市和北方城市兰州市儿童不同疾病与Hp感染的关系进行调查，发现荨麻疹也与Hp相关。还有一些研究显示根除Hp有益于风疹患者。
    樊代明等报告，根除Hp对肝硬化患者的偏头痛发作程度、频率及持续时间有改善，这可能与外周血氨浓度降低及与头颈血管内膜成分起交叉反应的Hp抗原被清除有关。
    近期有研究证实Hp cagA是一种致癌基因。该研究显示，cagA转基因小鼠不仅可发生胃增生性息肉、胃腺癌和小肠腺癌，还可发生粒细胞白血病及淋巴瘤等胃肠外疾病。
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daixiaopeng999

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