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皮肤微生物群与特应性皮炎
2017-01-10 来源：中华皮肤科杂志
北京协和医学院 皮肤病医院。
皮肤微生物群构成受多种因素的影响，具有多样性和个体特异性，皮肤的微生物群在调控致病菌的定植，影响皮肤屏障和介导皮肤先天和后天免疫反应中发挥重要的作用。近年来，特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的发病率逐年增加。研究显示，AD患者皮肤微生物群的多样性降低与病情密切相关。皮肤微生物群与AD的发病的关系正在被广泛关注。
皮肤的微生物群的种类和影响因素
皮肤的微生物群是指皮肤上生存的微生物的总称，包括细菌、真菌、螨虫和病毒，每个人体都有独特的皮肤微生物群。皮肤微生物群包括暂驻菌和常驻菌，前者从环境中获得并暂时停留在皮肤上，后者是与宿主保持着动态平衡关系的共生菌。暂驻菌和常驻菌的种类是由分布区域的特点决定（如pH、湿度、含盐量、皮脂），并随着内部因素（如基因型、年龄、性别）和外部因素（如职业、生活方式、地理位置、使用抗生素或者化妆品）的改变而变化。皮肤微生物群主要为棒状杆菌属、真细菌属、丙酸杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属和马拉色菌属，及一些少见微生物，如Merkel细胞多聚病毒、阴道加德那菌和溶血性链球菌。 微生物并非均匀一致的分布在皮肤角质层，在角质层和颗粒层相邻处及真皮层也存在着极少数的细菌。位于皮肤角质层深层的微生物被认为是宿主的内源性菌群，在皮肤修复后短期的微生物再定植中发挥作用。
研究发现，通过阴道分娩的新生儿的皮肤微生物群的构成类似于母亲阴道的微生物群。剖宫产的新生儿的皮肤微生物的构成类似于母亲皮肤的微生物群。丙酸杆菌是皮脂分泌部位最主要的嗜脂性常驻菌，这与皮脂腺相对缺氧微环境有关。葡萄球菌和棒状杆菌是潮湿部位，包括脐部、足底、腘窝和肘窝最多的菌种。棒状杆菌也是鼻前庭最常见的细菌。皮肤干燥区包括前臂、臀部和手，细菌的种类最多，包括放线菌门（棒状杆菌）和其他变形菌门（如α、β、γ变形杆菌）、硬壁菌门、拟杆菌门。皮肤微生物群的多样性存在性别差异。男性的菌种比女性多样。个体基因的变异会影响皮肤微生物群组成。其他因素的影响：皮肤的微生物菌群可能还受到年龄、皮肤状况（生理或病理改变）、季节、生活方式、社会活动或经济收入水平等的影响。
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AD患者皮肤微生物群的特点
研究发现，＞90%的AD患者皮肤表面有金黄色葡萄球菌（金葡菌）定植，而在正常人群中不超过5%。AD病情的严重程度与微生物的多样性减少密切相关，急性期AD患者皮肤内微生物群的构成和多样性减少，而在缓解期和治疗后微生物群的构成和多样性增加。AD患者的肘窝和腘窝皮损的微生物种类比正常人的少，表明AD皮损的环境可能是特定的菌种，如葡萄球菌存在的理想微环境。高通量的DNA测序发现，AD的皮损处表皮葡萄球菌和金葡菌明显增多，治疗后局部皮肤内链球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌的数量增加。Bilal等对80例AD患儿进行了皮损区和非皮损区的细菌培养，发现皮损处比非皮损处可分离出更多的葡萄球菌，粪肠球菌、屎肠球菌、鸡肠球菌、极小棒状杆菌。除外革兰阳性球菌，AD 患儿还常合并链球菌和革兰阴性菌定植。皮损处革兰阴性菌的分离率为8.8%，与皮损的严重程度相关，主要包括成团泛菌、阴沟肠杆菌、产吲哚黄杆菌和洛菲不动杆菌。真菌的异常定植也与AD发病密切相关，目前研究发现约有50种真菌定植在AD的皮肤上，其中马拉色菌是最主要的定植真菌，主要包括球形、限制型、合轴等3种。AD患者皮损区合轴马拉色菌最多见，而非皮损区球形马拉色菌更多见；但日本的研究发现球形马拉色菌是AD患者皮损区主要的定植真菌，表明马拉色菌的分布可能有地理差异。
引起AD微生物群变化的主要因素
皮肤屏障功能异常、抗微生物肽含量降低和异常免疫应答决定了皮肤微生物群的改变。AD患者广泛存在皮肤屏障功能异常，编码丝聚合蛋白（FLG）的基因突变导致颗粒层中丝聚合蛋白含量降低，从而降低皮肤内天然保湿因子（NMF）的含量，引起皮肤局部pH值升高和皮肤水合作用降低，导致皮肤微生物群失调。同时，AD患者皮肤中抗微生物肽的水平失调，如LL37含量降低和RNA 酶7、β防御素2表达增高，不仅降低了机体对外源微生物的防御能力，也促进了局部微生物群的失调，降低了微生物群的多样性。AD患者局部皮肤微环境中 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）表达增高，作为一种强促Th2型免疫反应的细胞因子，TSLP在降低表皮分化和破坏皮肤屏障，以及降低皮肤抗微生物肽防御功能和促进微生物定植方面发挥重要作用。以上的因素，综合决定了AD患者皮肤的微生物群的构成和多样性与正常人群的差异。
微生物群的变化对AD的影响
1. 金葡菌异常繁殖加重AD炎症；2. 表皮葡萄球菌发挥保护性免疫调节作用；皮肤的共生菌是皮肤免疫反应的重要驱动器和扩增器。作为皮肤的共生菌之一的表皮葡萄球菌可以调节宿主的天然免疫反应。表皮葡萄球菌在拮抗金葡菌和诱导保护性免疫反应过程中发挥一定功能的作。3. 马拉色菌参与AD发病的多重角色：AD患者皮肤内抗菌肽降低导致马拉色菌过度生长，pH值升高可以刺激马拉色菌抗原释放。马拉色菌不仅是感染原，也是AD的主要过敏原，部分马拉色菌抗原与宿主蛋白具有同源性，如合轴马拉色菌抗原Malas13和人的硫氧还蛋白同源，可引起自身变态反应。当马拉色菌数量异常增多后，局部皮肤内的抗原提呈细胞摄取马拉色菌抗原，并将抗原信息提呈给T细胞，上调黏附分子，诱导白细胞皮损内聚集。同时作为AD常见过敏原，马拉色菌特异性的IgE不仅可以通过Ⅰ型超敏反应机制介导肥大细胞活化，还可以通过交叉反应引起自身变态反应的发生，从而加重AD病情。故以头颈部为主要累及部位的AD患者，有局部马拉色菌定植增加，需加用抗真菌治疗才能较好控制病情。
益生菌可有效预防和治疗AD
益生菌乳杆菌GG通过诱导肠道T调节细胞聚集和功能成熟机制，在重建肠道微生物群和治疗抗生素相关的腹泻方面取得了较好临床疗效。鉴于益生菌治疗过敏的腹泻的经验，提示皮肤益生菌可能会有效治疗皮肤炎症。近年来，有数个临床试验报道了益生菌有效预防过敏性疾病的研究数据。Kuitunen等的研究显示，益生菌补充饮食可明显改善婴儿AD病情。Rosenfeldt等研究显示，给予1~ 13岁的AD儿童为期6周的益生菌治疗，56%的患儿病情明显改善。Kalliomaki等研究显示，如果一级亲属患有过敏性疾病的母亲在怀孕期间给予乳杆菌 GG 治疗，并持续至生后 6个月，随访到婴儿2岁时，AD的发生率仅为35%，而对照组为70%。以上的证据均证实了益生菌可有效预防AD的发生。推测与肠道益生菌的治疗可改变系统免疫反应有关，如益生菌肠道菌群通过调节特异性 T 细胞亚群特别是 Th1 而影响其他器官的免疫反应。来源于实验室的研究证据显示，乳酸杆菌属可竞争性抑制金葡菌黏附于角质形成细胞；阻止紫外线引发的弹性蛋白酶产生，降低前炎症细胞因子 IL-1和IL-10的分泌，和减少皮肤内Langerhans细胞数量；局部皮肤的微生物群的补充或益生菌的应用可减少金葡菌的定植，预防皮损发生和缓解AD病情。
结语
AD皮肤微生物群的研究数据仍然有限。目前的研究证据显示，以金葡菌为优势菌的局部微生物群构成加剧了皮肤屏障功能和免疫功能的异常；表皮葡萄球菌通过诱导分泌IL-17A的T细胞活化而参与保护性免疫防御反应。纠正皮肤表面微生物群失衡状态，重建皮肤微生物群将会成为AD重要的研究方向和治疗方向。但是，皮肤微生物群和局部免疫反应，以及临床间的相关性仍不明确，尚待深入研究。
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发表于 2017-1-14 06:20