多学科携手 防治深部真菌感染——第三届全国深部真菌感染会议纪要

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2009年3月26-30日，由中华医学会血液学分会和感染病学分会主办的第三届全国深部真菌感染学术会议在湖南长沙举行。会议由北京大学人民医院血液病研究所黄晓军教授主持。国内外血液、感染、呼吸、皮肤和重症监护等多学科专家进行了17项专题发言和24个交流报告。

    中华医学会会长钟南山院士在致辞中呼吁，临床医师应重视深部真菌病危害，积极开展多学科合作，争取临床科研协助，建立新理念、新战略和新意识。

    应本报邀请，北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心李若瑜教授组稿，从侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学特点、诊断和治疗3方面归纳了会议主要内容。

    1 流行病学特点与高危因素
    恶性血液病与造血干细胞移植

    北京大学人民医院血液病研究所许兰平教授介绍了在恶性血液病患者和造血干细胞移植（HSCT）受者中，IFI的流行病学特点和高危因素，认为不同血液病患者IFI发生率和发生时间均不同。

    许教授等对该院2003年6月至2004年9月间的148例异基因HSCT受者进行了回顾性分析。结果发现，按我国诊断标准，52例患者被诊断为IFI，其中确诊35例，拟诊17例；发病时间为移植后2～400天，中位值为62天；在移植后第3、6个月及1年的累积确诊IFI发病率分别为15.6%、42.5%和48.9%。

    根据多因素分析，早期IFI的危险因素为Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）、长期应用广谱抗生素及巨细胞病毒感染；晚期IFI的危险因素为广泛型慢性GVHD和长期应用激素。具有较多危险因素的HSCT受者更易发生IFI，而避免或减少上述危险因素是预防IFI的有效方法。

    研究表明，血液病患者发生IFI的高危因素包括：① 持续3周以上的中性粒细胞＜0.1×109/L；② 热带念珠菌定植；③ 非血缘或配型不合的骨髓移植（BMT）；④ GVHD；⑤ 持续5周以上的中性粒细胞＜0.5×109/L；⑥ 使用糖皮质激素＞1 mg/kg且中性粒细胞＜1×109/L持续1周以上；⑦ 使用糖皮质激素＞2 mg/kg持续2周以上；⑧ 大剂量使用阿糖胞苷。

    IFI的流行病学特点为：① 念珠菌属和曲霉菌属仍是IFI的主要致病菌，但对氟康唑耐药的非白念珠菌和对两性霉素B耐药的非烟曲霉感染逐渐增多；② 致死率较高的霉菌（接合菌、镰刀菌和赛多孢霉）感染在血液病和HSCT患者中逐年增多；③ 需重视复合真菌感染。

    许教授认为，开展流行病学研究可以分析各种真菌出现的概率和规律，从而指导经验性治疗；而分析高危因素则可定义高危人群，进行针对性预防和强化监测，但要同时密切结合患者个体情况才可指导临床工作。

    恶性血液病化疗后

     北京大学人民医院血液病研究所赵婷等对2005年1月至2006年12月间收治的1273例次（344例）恶性血液病化疗后真菌感染患者进行了回顾性分析。

     结果表明，恶性血液病患者的疾病状态是其发生真菌感染的重要因素，其中骨髓未缓解者占绝大多数；感染多发于急性白血病患者，感染部位主要集中于呼吸道；其中，感染诊断多为拟诊病例，应重视经验性治疗。

    急性白血病诱导化疗期

    北京大学人民医院血液病研究所的路瑾等对80例初始急性白血病患者诱导化疗期间IFI的临床资料进行了回顾性分析。

    结果表明，患者真菌感染发生率为13.8%，危险因素有老年、初诊时白细胞增高及广谱抗生素的使用时间长。由此认为，该类患者真菌感染发生率仍高，对高危患者有必要采取预防措施。

    外科重症监护病房真菌感染

    北京大学人民医院外科监护室的刘方等对2003-2008年间入住医院外科重症监护病房（SICU）的3699例患者进行了真菌感染发病的动态监测。

    结果表明，患者真菌感染率为2.027%，其中，呈下降趋势的下呼吸道感染率为1.03%，呈上升趋势的泌尿道感染率为0.92%，而呈波动趋势的血行感染率为0.27%。自患者标本中共培养出86株真菌，其中白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、毛霉菌、克柔念珠菌和曲霉菌分别为40、19、12、7、4、3、1株。

    念珠菌定植与侵袭性真菌感染

    北京大学人民医院血液病研究所的赖悦云等对2004年4月至2005年2月间入住普通血液病房的114例患者进行分析。

    结果表明，自46例患者标本中分离出165株念珠菌，其中白念珠菌和其他念珠菌分别占78.79%和21.21%；38例患者出现定植，定植率为33.33%，以白念珠菌为主（76.32%）。

    对所有患者进行真菌定植及IFI危险因素分析显示，白细胞＜0.5×109/L持续10天以上和使用广谱抗生素与体内真菌定植显著相关。单因素分析显示，念珠菌菌落定植、白细胞＜0.5×109/L持续10天以上、使用碳青酶烯类抗生素是导致恶性血液病患者发生IFI的危险因素；多因素分析显示，白细胞＜0.5×109/L持续10天以上是IFI的唯一危险因素。

    侵袭性肺部真菌感染

    华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸科的黄睿等对该院2003-2007年间176例肺部IFI病例进行了回顾性分析。

    结果表明，在患者标本中分离出120株白念珠菌和79株非白念珠菌；除神经系统疾病患者倾向于发生非白念珠菌感染外，其他各系统疾病患者感染白念珠菌和非白念珠菌的概率无显著性差异；年龄≥65岁的患者趋向于发生白念珠菌感染，而年龄＜65岁的重症监护病房（ICU）或接受各种医源性操作（气管插管/切开、机械通气、留置导尿管）的患者则趋向于发生非白念珠菌感染；白念珠菌感染的独立危险因素为年龄≥65岁，而非白念珠菌感染则为留置导尿管。

    真菌血流感染

    上海第二军医大学长海医院血液科徐晓倩等对2003-2008年间收治的57例真菌血流感染进行了回顾性临床分析。

    结果表明，白念珠菌是真菌血流感染的主要病原体，占42.1%；感染的发生与广谱抗生素、中心静脉插管、恶性肿瘤、使用免疫抑制剂相关；7例患者在未治疗前因病情恶化而死亡，治疗有效率和总死亡率分别为50%和56.1%。预后相关因素分析提示，使用卡泊芬净与两性霉素B可显著改善患者生存情况，急性生理和慢性健康评价（APACHE）评分高、未行抗真菌治疗及全胃肠外营养的患者死亡率高。

    总之，与真菌血流感染相关性较强的因素可能为使用广谱抗生素、中心静脉插管。对氟康唑治疗无效的患者应尽早更换为两性霉素B或棘白菌素类药物。

    （北京大学第一医院 赵作涛）

    2 非培养早期诊断方法

    IFI的诊断方法可分为传统真菌检测和非培养诊断两种。传统真菌检测方法在目前IFI的诊断中仍占重要地位，但其敏感性差，难以满足临床早期诊断的需求。非培养诊断方法包括影像学、血清学及分子生物学等方法，这些方法可显著提高IFI诊断的敏感性，是辅助临床诊断的有力工具。

    影像学检查

    复旦大学附属中山医院呼吸科何礼贤教授认为，CT检查在肺部真菌病中的应用价值体现在早期诊断、病情监测、评估疗效和引导肺活检方面。

    肺部真菌病的基本CT表现为（灶性）实变、浸润、毛玻璃样或网织状小结节、结节/肿块、液化/空洞形成等，高分辨率CT还可显示普通X线难以发现的气腔病变，包括气腔小结节、毛玻璃样影、树芽征和气腔实变。

    虽然肺部真菌病的CT表现不具特异性，但某些典型肺部征象可诊断或提示肺部真菌感染。例如在侵袭性肺曲霉感染中，粒细胞缺乏患者CT特征性表现为结节及其周围晕影、楔形实变、空洞和空气半月征形成；非粒细胞缺乏患者CT表现以多发性结节和空洞常见，而晕影和空气半月征少见。肺孢子菌病肺部CT常表现为双侧对称性毛玻璃状阴影和网状结节。

    分子生物学方法

     该方法主要用于实验室研究。在血液系统恶性肿瘤患者侵袭性曲霉感染诊断中，荧光定量聚合酶链反应（PCR）方法以DNA≥15 pg/μl为阳性标准，其敏感性和特异性分别为55%和85.7%。

    PCR方法与半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）的符合率为75%，但假阳性率较高。在联合诊断中，两种方法同时阳性的阳性预测值为95%，同时阴性的阴性预测值为87.5%。因此，联合两种方法可提高侵袭性曲霉感染的诊断准确性。

    血清学检查

    南京军区总院呼吸科施毅教授及北京大学第一医院、人民医院和上海交通大学瑞金医院的专家们就非培养诊断在临床中的应用分享了彼此的经验。

    半乳甘露聚糖抗原检测

    在血清学诊断方法中，以GM试验最具应用价值，可用于侵袭性曲霉感染的早期诊断。

    对于GM试验的诊断界值，目前尚无统一标准，美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲的研究分别认定为0.5和1.5。国内有研究提示，对恶性血液肿瘤患者连续两次检测≥1.0的参考价值较大，此外，尚有一次检测≥1.0或连续两次≥0.8，或单次≥0.7或连续两次≥0.5等标准。鉴于国内诊断界值不统一的现状，应开展合作以制定适合我国实际的统一标准。

    GM试验与肺部高分辨率CT检查联合，可提高抗真菌治疗效率。对不结合GM试验和CT检查典型表现的临床拟诊患者，抗真菌治疗有效率为42.2%，而结合GM试验和CT检查典型表现诊断的患者，治疗有效率达66.7%。

    GM试验还可指导抗真菌治疗。伴发热的粒细胞缺乏患者GM试验阳性时，立即给予抗真菌治疗可降低确诊和高度可疑曲霉感染发生率、缩短退热时间（从9.4天降至6.5天）、快速控制曲霉感染负荷。

    GM试验还可提高伊曲康唑经验性治疗的有效率。在单纯拟诊侵袭性曲霉感染的患者中，伊曲康唑经验性治疗的有效率为40.3%，而伴GM检测阳性或阴性拟诊患者的伊曲康唑经验性治疗有效率分别为78.3%和20.5%。

    真菌细胞壁成分检测

    真菌细胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖（G试验）检测也是IFI一项重要的早期诊断指标。

    在2008年，欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）侵袭性真菌感染协作组（IFICG）和国立变态反应与传染病研究所（NIAID）真菌病研究组（MSG）将G试验和GM试验结果均列入IFI的诊断标准。

    在G试验中，国外应用较广泛的试剂为Fungitell和Fungitec-G，国产试剂参照后者进行开发且已应用于临床。国产G试验试剂对条件性致病真菌如念珠菌、曲霉、肺孢子菌等所致IFI均有诊断价值，以≥50 pg/ml为阳性标准，其敏感性和特异性分别为63.6%和90.8%，可作为IFI的辅助诊断方法。但其最适诊断折点及敏感性和特异性尚有待大规模临床试验的进一步确证。

    G试验与GM试验在诊断肝移植术后IFI的敏感性分别为88.9%和83.3%，特异性分别为96.9%和97.4%，诊断符合率均为94%。G试验适合用于筛查临床高危患者，GM试验具有曲霉特异性，二者联合可早期诊断IFI。

    （北京大学第一医院 余进）

    3 治疗策略与药物选择

    合理应用IFI指南

    目前，国内外已发表众多有关IFI的诊治指南。北京大学人民医院黄晓军教授认为，制定指南的目的是为建立一种“规范”的“公共”语言或定义、构建一种“公共”平台和建立一种规范以利于提高整体治疗水平。

    在指南中，机会性真菌感染被分为确诊（Proven）、临床诊断（Probable）和拟诊（Possible）三个级别，但这些定义适用于临床和流行病学研究，而不推荐用于临床决策。

    与其他指南相比，美国感染性疾病学会（IDSA）推荐的指南以大量临床研究结果为基础，且更强调未确诊患者的处理策略，因此更具科学性。

    治疗策略

     中国人民解放军总医院陈良安教授介绍了预防性、经验性和确诊性3种抗真菌药物治疗策略。

    1．预防性治疗。由于大多数真菌感染患者一般状况差，若不积极治疗可能危及生命，因此对高危患者可预防性应用氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B脂质体等。

    2．经验性治疗。即针对疑诊患者进行的抗真菌治疗，以避免治疗延误所致高死亡率。在进行经验性治疗时，需考虑用药安全和效价比，多用于免疫缺陷和抗生素治疗无效的患者。

    3．确诊治疗。临床上确诊的真菌感染以念珠菌和曲霉感染为多见，其中念珠菌感染包括念珠菌血症（导管相关感染和播散性念珠菌血症）和深部脏器感染两种类型。2008年IDSA推荐的治疗指南详细介绍了念珠菌感染治疗方案。

    药物分类及特性

    我国台湾中国医药大学附属医院感染科王任贤教授介绍了临床常用抗真菌药物的药动学/药效学（PK/PD）情况。

    两性霉素B属浓度依赖型药物，其蛋白浓度较高时与蛋白结合率也高。

    唑类药物中氟康唑的药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）与剂量/MIC相当，且与治愈率成正比；而伏立康唑的疗效与其剂量并不一致；泊沙康唑不能进入脑脊液（CSF），但可进入脑组织。由于唑类药物主要经肝脏代谢，因此临床应用过程中应密切监测肝功能。

    棘白菌素类药物主要作用于真菌细胞顶点而阻止其生长。

    疾病分类及治疗

    侵袭性曲霉病 北京大学第一医院血液科任汉云教授认为，对不明原因发热、广谱抗生素治疗7天无效或初时有效但3～7天后再次发热的免疫缺陷患者，可在寻找病因的同时进行经验性抗侵袭性曲霉病治疗。卡泊芬净作为治疗恶性血液疾病或自体造血干细胞移植患者的一线药物，治疗侵袭性曲霉病亦有效。

    中枢神经系统感染 中枢神经系统真菌感染具有病情危重、诊断困难和治疗棘手等特点，复旦大学附属华山医院感染科朱利平教授就其诊断和治疗作了详尽介绍。

    针对隐球菌脑膜炎，朱教授主要介绍了IDSA的隐球菌病诊治指南中的治疗方案，以及我国学者根据我国国情（大多数为非AIDS患者）对该指南进行的适当调整。

    针对脑曲霉病，除介绍我国各地散发病例的诊治经验外，更强调了IDSA诊治指南中药物选择新动向。此外，朱教授还介绍了念珠菌性脑膜炎和其他少见颅内真菌感染的诊治经验。

    ICU中IFI 北京大学人民医院ICU安友仲教授介绍了重症患者IFI的治疗原则，即以致病菌药敏试验结果为基础，采取针对性治疗；也可适当依据经验结合药敏试验结果调整用药；选择药物时还要参考抗菌谱、药理学特点、真菌种类和患者耐受性等因素。

    关于对肝肾功能不全的患者如何正确选择药物及其合理剂量，安教授分别从氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B等药物的特性、用药和监测方法等方面作了详尽介绍。

     （北京大学第一医院 刘伟）
http://www.cmt.com.cn/article/090423/a090423a0801.htm

[ 本帖最后由 gjs661 于 2009-4-30 18:24 编辑 ]

冰上芭蕾

听说过肠道真菌感染导致的腹胀吗

三把手

没有听说过

yfbj65

谢谢提供,一定好好学习!

梅子＠

谢谢分享！:handshake

紫菱

谢谢斑竹,一定好好学习! :)

三把手

真菌感染的诊断和治疗是我们面临的新的挑战！