IDSA念珠菌病治疗新指南要点解析

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北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心      余进 李若瑜

     近日，美国感染性疾病学会（IDSA）发表了念珠菌病治疗新指南[《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）2009，48(5):503]，替代2004年版本。2004年以来，新型抗真菌药物如棘白菌素类和新型三唑类药物问世，相关论文相继发表。新指南采用这些成果，解答了念珠菌病治疗中常见的15个问题。本报特邀专家就其中较重要的问题作一解析。

    1 念珠菌血症治疗方案
     
   无中性粒细胞缺乏者   
  a 对多数成人患者的初始治疗，推荐氟康唑[负荷量800 mg（12 mg/kg）；继以400 mg（6 mg/kg），qd]或棘白菌素类（卡泊芬净：负荷量70 mg，继以50 mg/d；米卡芬净：100 mg/d；安尼杜拉芬净：负荷量200 mg，继以100 mg/d）。对中重度感染或近期有唑类药物暴露史的患者，推荐棘白菌素类；对轻中度感染且近期无唑类药物暴露史患者，推荐氟康唑。儿童方案与成人相同（调整剂量）。
     b 若培养结果为对唑类敏感的念珠菌（如白念珠菌）且患者病情稳定，可用氟康唑替代棘白菌素类。
     c 对光滑念珠菌感染，推荐棘白菌素类。若无药敏试验证实，不推荐用氟康唑或伏立康唑。对初始治疗采用氟康唑或伏立康唑的患者，若临床症状改善，复查血培养阴性，可继续用唑类药物完成疗程。
     d 对近平滑念珠菌感染，推荐用氟康唑。对初始治疗采用棘白菌素类的患者，若临床症状改善，复查血培养阴性，可继续用此类药物完成疗程。
     e 若患者不耐受或得不到上述药物，可用两性霉素B[0.5～1.0 mg/（kg·d）]或其脂质体[3～5 mg/（kg·d）]。若培养结果为对唑类敏感的念珠菌（如白念珠菌）且患者病情稳定，可用氟康唑替代两性霉素B或其脂质体。
     f 伏立康唑[400 mg（6 mg/kg），bid；继以200 mg（3 mg/kg），bid]对念珠菌血症有效，但不优于氟康唑。仅对克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌感染患者，才选用伏立康唑作为口服维持治疗。
     g 对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解后维持2周。
     h 强烈推荐拔除中央静脉插管。

     中性粒细胞缺乏者
     i 对多数患者推荐棘白菌素类（卡泊芬净：负荷量70 mg，继以50 mg /d；米卡芬净： 100 mg /d；安尼杜拉芬净：负荷量200 mg，继以100 mg /d）或脂质体两性霉素B [ 3～5 mg/（kg·d）]。
     j 对轻中度感染且近期无唑类药物暴露史的患者，可选用氟康唑[负荷量800 mg（12 mg/kg）;继以400 mg（6 mg/kg）,qd]。若怀疑患者合并霉菌感染，可用伏立康唑[首日400 mg（6 mg/kg），bid；继以200 mg（3 mg/kg），bid]。
     k 对光滑念珠菌感染，推荐用棘白菌素类。脂质体两性霉素B同样有效，但价格较高并有潜在毒性。对已采用伏立康唑或氟康唑的患者，若临床症状改善，复查血培养阴性，可用唑类药物完成疗程。
     l 对近平滑念珠菌感染，推荐初始治疗用氟康唑或脂质体两性霉素B。对已采用棘白菌素类的患者，若临床状况稳定，复查血培养阴性，可用该类药物完成疗程。对克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、脂质体两性霉素B或伏立康唑。
     m 对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解、粒细胞缺乏缓解后维持2周。
     n 推荐将中央静脉插管拔除。

    评析
    对念珠菌血症患者，无论有无粒细胞缺乏，新指南倾向于将棘白菌素类作为首选。绝大部分念珠菌体外对该类药物敏感，仅少数近平滑念珠菌对其耐药。
    对无粒细胞缺乏者，首选氟康唑，但倾向用于轻症且无唑类药物暴露史的患者。在粒细胞缺乏者中，氟康唑常用于预防性治疗，从而降低了其作为治疗用药的价值。
    对粒细胞缺乏者，首选脂质体两性霉素B；对无粒细胞缺乏者，两性霉素B或其脂质体只作为替代。
    指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。

    2 可疑侵袭性念珠菌病经验性治疗方案

     无中性粒细胞缺乏者
     a 经验性治疗与确诊治疗相同。初始治疗推荐氟康唑[负荷量800 mg（12 mg/kg）;继以400 mg（6 mg/kg）,qd]或棘白菌素类（卡泊芬净：负荷量70 mg，继以50 mg/d；米卡芬净： 100 mg/d；安尼杜拉芬净：负荷量200 mg，继以100 mg/d）。对中重度感染、或近期有唑类药物暴露史、或光滑念珠菌/克柔念珠菌感染患者，推荐用棘白菌素类药物。
     b 若患者不耐受或得不到上述药物，可用两性霉素B[0.5～1.0 mg/（kg·d）]或其脂质体[3～5 mg/（kg·d）]。
     c 经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。
    中性粒细胞缺乏者
     d 推荐脂质体两性霉素B[3～5 mg/（kg·d）]、卡泊芬净（负荷量70 mg，继以50 mg/d）或伏立康唑（6 mg/kg，bid；继以3 mg/kg，bid）。
     e 氟康唑[负荷量800 mg（12 mg/kg）;继以400 mg（6 mg/kg）,qd]和伊曲康唑[200 mg（3 mg/kg），bid]可作为替代。
     f 还可选择两性霉素B，但毒性较大。
     g 若唑类药物曾被用于预防性治疗，则不宜用于经验性治疗。

    评析

    无粒细胞缺乏患者与粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案差距较大。
    对于前者，首选氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，应尽量根据危险因素、血清学检查结果、广谱抗生素疗效、念珠菌定植情况综合判断，避免过度应用导致毒性反应和耐药。
    对于后者，尽管经验性治疗可降低真菌感染致死率，但也应尽量减少接受经验性治疗的患者数量，应充分利用血清学和影像学诊断方法，使经验性治疗转为靶向治疗。对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素B、卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。对米卡芬净、安尼杜拉芬净和泊沙康唑经验较少。

    3 念珠菌病高危者的预防性治疗
     a 对肝、胰腺和小肠移植患者，推荐在术后预防性选用氟康唑[200～400 mg（3～6 mg/kg）,qd ]或脂质体两性霉素B[1～2 mg/（kg·d）]，至少用7～14天。
     b 对ICU患者，推荐预防性应用氟康唑[400 mg（6 mg/kg）,qd]。
     c 对化疗导致粒细胞缺乏患者，在化疗后粒细胞缺乏期推荐预防性使用氟康唑[400 mg（6 mg/kg）,qd]、泊沙康唑（200 mg，tid）或卡泊芬净（50 mg/d）。口服伊曲康唑（200 mg/d）也可作替代，但患者耐受性较差。
     d 对接受干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期推荐预防性使用氟康唑[400 mg（6 mg/kg）,qd]、泊沙康唑（200 mg，tid）或米卡芬净（50 mg/d）。

    评析

    侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗。
    预防性用药可显著降低ICU患者侵袭性念珠菌病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势。
    对接受化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗真菌治疗，可选用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素类药物。
   
  4 气道分泌物分离出念珠菌的意义
     a 气道分泌物有念珠菌生长很少提示侵袭性念珠菌病，因此对此类患者不应行抗真菌治疗。
     大量前瞻性和回顾性研究包括尸检均表明，对于侵袭性念珠菌病，呼吸道分泌物（包括支气管肺泡灌洗液）培养有念珠菌生长的预测价值极低，不应作为开始抗真菌治疗的依据。

    评析

    念珠菌性肺炎和肺脓肿极罕见。诊断需要组织学证据。研究证实，气道分泌物常可分离出念珠菌，是气道或口咽部定植菌，无致病意义。
    新指南明确指出，不应仅依据气道分泌物分离出念珠菌而开始抗真菌治疗。此类患者不需接受抗真菌治疗。

    5 其他注意事项
     a 所有念珠菌血症患者均应接受眼科检查，一般在疾病控制后或粒细胞缺乏纠正后进行。目的在于及时发现并干预眼内炎，推测有无组织播散，判断是否须延长疗程。
     b 在血培养阳性24小时内开始抗真菌治疗可降低患者死亡率。
     v 治疗后应每日或隔日一次复查血培养，直至结果阴性。
   http://www.cmt.com.cn/article/090409/a090409a1501.htm

巴斯德之徒

这篇文章可能是给国内微生物检验界一记响亮的耳光！
在大伙儿还在探讨从痰液中分离出优势生长的念珠菌的药敏时，国外已经早就开始审视呼吸道标本分离菌株的临床价值了，看来我国微生物水平距离国际平均水平还差得很远啊！

野渡无人

呵呵！同意！慢几拍？;P 难怪我们在那里讨论痰中分离出念珠菌时是否报告没有人理睬:lol ！