EAU/ESPU 指南 2014：儿童尿路感染

guodanni

       30% 的儿童尿路畸形以尿路感染（UTI）为最初表现。如果我们不能鉴别出风险患者，他们就有可能发生上尿路损害。在锝 Tc-99 标记的二巯基丁二酸（DMSA）扫描上，高达 85% 的发热性 UTI 婴儿和儿童有可见的光子缺陷。这些儿童中 10-40% 有永久的肾瘢痕，可能会导致肾发育不良、复发性肾盂肾炎、肾小球滤过率受损、早期高血压、终末期肾病和先兆子痫。鉴别哪些儿童有肾皮质损害风险以及需要在 UTI 后进行影像学检查随访都是有争议的。基于现有的证据和专家共识，欧洲泌尿外科协会（EAU）/ 欧洲小儿泌尿外科协会（ESPU）儿科指南委员会为儿童 UTI 的诊断、治疗和影像学检查提供了建议并更新了相关指南。       结论：1)UTI 的分类是根据感染部位、发作次数、症状和复杂因素来制定的。2) 对急性治疗最重要的是感染部位和严重性。3) 发热性 UTI 患者需要立即进行肾脏和膀胱 US，以排除潜在的尿路病变。4) 发热性 UTI 应在尿液分析和培养确诊后再进行治疗。5)SPA 和导尿对尿液样本的污染率最低。如果试纸检测白细胞酯酶和亚硝酸盐均为阴性或镜下分析脓尿和细菌尿均为阴性，（平时最常用的）塑料袋法就可以排除 UTI。6) 对于伴有Ⅲ级和Ⅳ级扩张性反流的女婴，预防性用药有助于预防新生肾瘢痕的形成。发热性 UTI 患者应排除反流。7) 排尿训练的儿童应排除 BBD。
1  背景  UTI 是儿童最常见的细菌感染。在初次 UTI 后第一个 6-12 个月，高达 30% 的婴儿和儿童经历过复发感染。对于非常年幼的婴儿，UTI 症状在很多方面都与年长的婴儿和儿童不同。第一个年龄组的发生率比较高，男性占有绝对优势。大部分感染是由大肠杆菌引起的。然而，一岁内的婴儿与 1 岁后相比，肺炎杆菌、肠杆菌属、肠球菌属和假单胞菌属感染更加常见，与****相比尿脓毒症风险更高。年龄和性别不同，UTI 发生率也不同。在一岁以内，男孩 UTI（3.7%）比女孩（2%）更常见。一项前瞻性研究包含了 1000 多例患者，并通过导尿获取尿液标本。研究发现，2 月龄以内的发热婴儿 UTI 更加常见，其中女孩和未行包皮环切的男孩发生率分别为 5% 和 20.3%。2 月龄后的发生率有所变化，3% 的青春期前女孩和 1% 的男孩被诊断为 UTI。
2  分类    根据发病部位、次数、症状和复杂因素不同，一共有 4 个广泛采用的感染分类系统。对于急性治疗，感染部位和严重性是最重要的。
2.1   根据发病部位分类膀胱炎（下尿路）是膀胱粘膜的炎症，症状包括排尿困难、尿不尽、尿频、尿急、尿液恶臭、尿失禁、血尿和耻骨上区疼痛。然而，对于新生儿和婴儿，很少能准确诊断这些症状。肾盂肾炎（上尿路）是扩散的肾盂和肾皮质化脓性感染，伴有发热（38.8℃）症状。但与****不同，婴儿和年幼儿可能出现非特异的表现，如纳差、发育停滞、昏睡、易激惹、呕吐或腹泻。2.2   根据发病次数分类可分为初次感染和复发感染。复发感染可进一步分为未缓解或持续存在和再次感染。
2.3   根据症状分类无症状细菌尿（ABU）是指宿主尿路病原菌的减少或膀胱无毒菌的繁殖，而这还不足以激活一个症状性的反应（无白细胞尿或症状）。有明显细菌尿的患者可以出现白细胞尿而没有任何症状。症状性 UTI 包括排尿刺激症状、耻骨上区疼痛（膀胱炎）、发热和身体不适（肾盂肾炎）。对于有神经源性膀胱和尿液恶臭的患者，则很难区分 ABU 和症状性 UTI。
2.4   根据复杂因素分类复杂性 UTI 是指感染的患者具有正常形态和功能的上尿路、正常的肾功能和完善的免疫系统。复杂性 UTI 常发生于：1）新生儿；2）大多数有临床肾盂肾炎证据的患者；3）伴有明确发病机理或功能性上 / 下尿路梗阻或问题的儿童。
3     诊断性检查
3.1   病史在采集患者病史时需要考虑发病部位、次数、症状和复杂因素。内容包括询问初次（第一次）或再次（复发）感染，发热或非发热性 UTI；尿路畸形（例如出生前或出生后超声【US】筛查），以前手术史，饮水，和排尿习惯；家族史；是否有便秘或下尿路症状；以及青少年期间的***史。
3.2   临床症状和体征发热可能是 UTI 的唯一症状，尤其对于年幼的儿童。伴有肾盂肾炎或尿脓毒症的新生儿可表现为非特异性症状（发育停滞、黄疸、呕吐、过度兴奋、昏睡和低体温，有时候不伴有发热）。即使伴有高热，感染性休克也是不常见的，除非存在梗阻、抑或是患儿病危。年长儿童的下尿路症状包括排尿困难、尿不尽、尿频、尿急、尿液恶臭、尿失禁、血尿和耻骨上区疼痛；上尿路症状则为发热和胁腹痛。婴儿 UTI 也可能伴有暂时性的假醛固酮减少症，有重度低钠血症，伴或不伴有高钾血症。
3.3   体格检查需要一套完整的儿科体格检查来排除任何来源的发热。尤其是当发热没有明显原因时，应该排除 UTI。体格检查时应该寻找便秘的征象、可触及的和疼痛的肾脏、可触及的膀胱（位于脊柱裂或骶骨发育不全脊柱上的和足部的红斑）和生殖器疾病（包茎、小阴唇粘连、包皮环切后尿道口狭窄、异常的泌尿生殖系统融合、泄殖腔畸形、外阴炎和附睾睾丸炎），并测量体温。
3.4   尿液取样、分析和培养在给予抗菌药物之前，应先留取尿液样本。尿液分析或培养时获取尿液的方法影响着尿液的污染率，进而影响结果的解释，尤其在婴儿早期。
3.4.1  尿液取样
3.4.1.1  新生儿、婴儿和未受排尿训练的儿童。对于新生儿、婴儿和未受排尿训练的儿童，有 4 种获取尿液的主要方法，各有不同的污染率和创伤性。在干净的外生殖器上附上一个塑料袋是平时最常用的技术。在培养结果阴性时，这非常有用。如果试纸检测白细胞酯酶和亚硝酸盐都是阴性，或镜下分析脓尿和细菌尿均为阴性，那么没必要通过培养证实就可以排除 UTI。由于污染率和假阴性率高，单纯的尿袋培养诊断 UTI 是不可靠的。收集清洁尿液时，婴儿应置于父母或护士膝部，将无菌铝箔碗放于婴儿生殖器下面。这比较费时，需要仔细告知父母。通过这个方法和通过耻骨上膀胱穿刺抽吸（SPA）收集的尿液培养结果之间似乎有很好的相关性。然而，2012 年的一个研究显示，清洁尿液收集组污染率是 26% 而 SPA 组是 1%。膀胱导尿可能是 SPA 的一个替代方法，但污染率更高。此法高污染率的风险因素包括：年龄小于 6 个月、导尿困难和男孩未行包皮环切。因此，对于年龄小于 6 个月的儿童和未行包皮环切的男孩，每次尝试重复导尿时运用新的无菌尿管可能会减少污染。否则，就应该选择 SPA。在急性期考虑留置导尿时，尿脓毒症儿童优选导尿方法。SPA 是获取无污染尿液样本最敏感的方法。用超声评估膀胱充盈程度简化了穿刺抽吸。对于＜2 月龄的婴儿，膀胱穿刺比导尿更加疼痛。局麻共晶混合物（一种包含比例 1:1 的利多卡因和丙胺卡因混合物乳胶）可以局部应用以减轻疼痛。3.4.1.2  排尿训练的儿童。对于排尿训练的儿童，清洁排泄的中段尿样本准确率较高。取样之前清洗外生殖器对于减少污染率很重要。在这个年龄组，清洁获取的排泄尿（最好是中段尿）敏感性 75-100%，特异性 57-100%（见用 SPA 尿液样本作为参照标准的 5 个研究）。如果高度怀疑上尿路感染且要鉴别脓毒症时，通过导尿或 SPA 获取足够的尿液样本是合适的。而对于婴儿，运用尿袋仅在试纸阴性时是可靠的；否则，应通过导尿或 SPA 获取尿液。对于病情较重的年长儿童，在排除或证实 UTI 时这也是推荐的。3.4.2  尿液分析试纸和显微镜常用于尿液分析。一些中心运用血流成像分析技术。大多数试纸可检测亚硝酸盐、白细胞酯酶、蛋白、葡萄糖和隐血。试纸检测白细胞酯酶和亚硝酸盐阳性对 UTI 高度敏感。检测白细胞酯酶和亚硝酸盐阴性对排除 UTI 具有高度特异性。一些研究表明葡萄糖也是一个有用的指标。仅有一个研究观察了试纸检测隐血的诊断准确性。该研究发现隐血的敏感性差（25%）但特异性高（85%）。显微镜用于检测脓尿和细菌尿。单纯细菌尿比单纯脓尿敏感性更高，但当两者都是阳性时，UTI 可能性更高。血流成像分析技术越来越多地用于分类未离心的尿液标本颗粒。血白细胞、鳞状上皮细胞和红细胞的数量与手工方法检测的结果有很好的相关性。
3.4.3  尿培养对于试纸检测、显微镜或自动化尿液分析结果阴性的患者，如果有其他发热或炎症指征原因，尿培养则不是必需的。然而，如果试纸和 / 或尿液分析是阳性的，通过尿培养证实 UTI 就是必需的。经典定义（排泄尿液中细菌数 >105CFU/ml）仍然用于定义成年女性明显的 UTI。然而，计数是变化的，且与尿液标本收集和利尿的方法以及尿液收集和培养期间保存的时间和温度有关。最近的美国儿科学会（AAP）UTI 指南建议，UTI 的诊断应同时具备两点：1）脓尿；2）SPA 样本中细菌数至少为 50000CFU/ml。然而，一些研究显示，排泄的尿液标本中微生物≤10000 可能意味着明显的 UTI。如果是通过导尿获取尿液，1000-50000CFU/ml 则被认为阳性；而通过 SPA 获取的尿液，任何培养计数都应被认为是显著的。混合培养显示有污染（表 1）。表 1-EAU 指南的儿童尿路感染诊断标准
3.5  血液检测应该获取血清电解质和血细胞计数来监测发热性 UTI 患者。C- 反应蛋白在鉴别肾皮质受损的患者中特异性较差，而血清前降钙素（＞0.5ng/ml）可被当作一个可靠的血清指标。对于病情危重的儿童，应进行血培养和泌尿系统 US 显像检查。
3.6  超声检查对于伴有发热性 UTI 和尿脓毒症的儿童，早期 US 检查在最初鉴别复杂和非复杂性 UTI 时是有指征的。如果 UTI 与疼痛或血尿有关，或根据经治的内科 / 外科医师喜好，US 也是有指征的。
4  治疗 应该在抗生素治疗前留取尿液标本做尿液分析和尿培养。对于有 UTI 迹象（临床征象、试纸和 / 或阳性的镜下发现）的发热儿童，应该尽早开始抗生素治疗，以根除感染、预防菌血症、改善临床结果、减少急性期肾损害的可能性和肾瘢痕的风险。如若患儿有发热性 UTI 却没有以前的正常 US 检查，应根据临床情况在 24 小时内进行泌尿系统 US 检查以排除梗阻性肾病。
4.1  无症状细菌尿如 ABU 不伴有白细胞尿，应该避免抗生素治疗，除非 UTI 引起了并发症或是患者打算手术治疗。瑞典的一项筛查研究通过 SPA 检测发现，0.9%＜1 岁的男孩和 2.5% 的女孩患有 ABU。在接近检测的时间里，这些婴儿中各有一名男婴和女婴出现了肾盂肾炎症状；而其他人仍然没有症状。女孩和男孩细菌尿持续的平均时间分别是 2 个月和 1.5 个月。因此，无论采用何种方法收集尿液，都不建议为了治疗对 ABU 进行筛查。
4.2  ＞3 月龄儿童的膀胱炎尽管对于这些儿童＞1-2 天的治疗似乎存在优势，但是这种情况下关于抗生素疗程的数据是有争议的。因此，对于非复杂性膀胱炎患者，口服治疗至少需要 3-4 天。
4.3  发热儿童：给药途径当选择口服或肠外治疗时，需要考虑这些因素：患者年龄；临床可疑的尿脓毒症；病情严重性；拒绝液体、食物、和 / 或口服给药；呕吐；腹泻；不依从性；以及复杂的发热性 UTI（例如上尿路扩张）。新生儿和＜2 个月龄婴儿的尿脓毒症和严重肾盂肾炎发生率增加，因此推荐进行肠外抗生素治疗。这样的病例可能发生严重的电解质失调。而这种威胁生命的低钠血症和高钾血症是源于假醛固酮减少症。联合氨苄青霉素和氨基糖苷类（例如妥布霉素或庆大霉素）或一种三代头孢菌素治疗都可以获得非常好的疗效。每日单剂量的氨基糖苷类与一日两次的同样安全、有效。各国尿路致病性大肠杆菌的抗生素耐药发生率明显不同，其中伊朗和越南耐药率高。即将到来的一项研究报告了由产超广谱β- 内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌引起的儿童 UTI。一项土耳其研究显示，49%＜1 岁和 38%＞1 岁的儿童携带有产 ESBL 细菌。其中，83% 对甲氧苄啶 / 磺胺甲恶唑耐药，18% 对呋喃妥因耐药，47% 对喹诺酮类耐药，而 40% 对氨基糖苷类耐药。幸运的是，对于儿童似乎这些结果与非产 ESBL 细菌是相似的。然而，一项研究却认为最初经验性的静脉抗生素治疗是不合适的。药物的选择还要基于局部抗菌素的敏感性类型，并且后来还要根据孤立的尿路病原体敏感性检测再做调整。不是所有现有的抗生素都得到国家卫生部门批准用于治疗儿童人群，尤其是婴儿。
4.4  发热性尿路感染的疗程肠外用药的疗程仍然存在争议。指南专家组的共识以及 AAP 的建议是这样的：肠外抗生素治疗应该一直用到患儿没有发热的时候，此后应该继续口服抗生素治疗 7-14 天。如果在婴儿后选择门诊治疗，需确保充分的监测和医疗监督，必要时调整治疗。在治疗的初期，医生应与患儿家属保持密切联系。对于大肠杆菌以外的尿路病原体引起的复杂性 UTI，推荐运用肠外广谱抗生素治疗。对于梗阻性肾病，需要根据临床状态和 / 或对抗生素治疗的反应进行暂时的尿流改道。
4.5  抗菌药物表 2-4 列出了不同泌尿生殖系感染推荐的抗菌素疗法。表 2- 治疗儿童尿路感染常用的抗菌药物表 3- 根据年龄和感染严重性计算的肾盂肾炎抗菌治疗建议 *表 4- 推荐的膀胱炎和膀胱尿道炎抗菌疗法
4.6  预防一些前瞻性随机研究质疑了预防性抗菌治疗的有效性。然而，一个被大型随机研究忽略的患者亚组却在预防用药中获益（表 5）。表 5- 预防性抗菌素的用法瑞典反流研究明确地说明，预防性用药可有效地预防Ⅲ级和Ⅳ级反流女婴的新生肾瘢痕形成。在 2 岁后的 DMSA 扫描中，预防用药组没有新生肾瘢痕形成，而监测组和内镜治疗组各有 8/43 和 5/42 的女孩产生新生肾瘢痕。所有 75 个男孩都没有新生肾瘢痕形成。最近的一项研究比较了患小儿膀胱输尿管反流（VUR）的儿童。研究同时包含了有复发性 UTI（男性 33 人，女性 11 人；平均年龄：3.2 月）和无复发性 UTI（男性 40 人，女性 7 人；平均年龄：4.8 月）的儿童。结果显示，在 1 岁以内，初次 UTI 发生越早，复发机会越高。高级别的反流、双侧 VUR 和非大肠杆菌引起的初次感染都显著增加了复发性 UTI 的风险。很显然，这对于有扩张性反流的女孩是有益的。对于那些有高度 UTI 易感性和获得性肾损害风险的病例，应考虑长期应用预防性抗菌素。最近发表了一个关于膀胱输尿管反流儿童的随机干预（RIVUR）试验，其中包含了 607 个儿童（280 人伴有Ⅰ级或Ⅱ级反流，322 人伴有Ⅲ级或Ⅳ级反流）。试验表明，预防性应用甲氧苄啶 / 磺胺甲恶唑减少了 50% 的复发风险，尤其是在儿童伴有发热性感染、膀胱和肠道功能障碍（BBD）或扩张性反流的时候。在这个研究中，新生肾瘢痕的数量并没有不同。在儿童产 ESBL 菌发生率高的地区，应重新考虑预防性头孢菌素的应用指征。蔓越莓汁越来越多地用于预防 UTI。一项芬兰的随机研究显示，蔓越莓汁没有显著地减少复发性 UTI 的儿童数量，但对减少复发次数和相关抗菌素应用次数是有效的。另外一项研究，仅包含了 40 个儿童。在超过 12 个月的时间里，伴有高浓度（37%）原花青素的蔓越莓汁将 UTI 的平均发生率减少至 0.4 人 / 年，而对照组为 1.15。预防性用药的依从性非常重要。在一些研究中，17-19% 的患者是依从的。依从性主要依赖于父母和患者的教育。男孩如有包茎，应考虑早期治疗（局部应用皮质类固醇激素或手术）。
5  尿路感染的监测 治疗成功后 24 小时，尿液通常是无菌的；正常情况下，白细胞尿会在 3-4 天消失。预计 90% 的病例体温会在治疗后 24-48 小时变得正常。对于持续发热和不能恢复的患者，应考虑其存在治疗耐受的尿路病原体、先天性尿路疾病或急性尿路梗阻。如果没有像推荐那样在最初完成 US 检查，那就有必要立刻检查。（在其他实验室炎症参数中，如 C- 反应蛋白和白细胞计数）前降钙素可被用作一个可靠的血清标志物，来对伴有初次发热性 UTI 的肾皮质炎症进行早期预测。对于伴有发热性 UTI 的患者，还需要检查血清电解质和血细胞计数。
5.1  风险患者UTI 患者的风险因素包括：出生前诊断有尿路疾病、UTI 后 DMSA 扫描减少、US 检查异常（例如上尿路扩张、小重复肾【或小 / 发育不良肾】、膀胱壁增厚、排泄后残余尿【可能的话，应总是在膀胱充盈和排空后进行 US 检查】）、输尿管囊肿、后尿道瓣膜、泌尿生殖畸形、肠管与会阴有异常连接、以前患有 UTI、排尿功能不良、膀胱扩大、尿流无力、便秘、腹部肿块、脊柱异常、VUR 家族史和家属依从性差。如果没有其他原因，对那些反复发热、生长缓慢、发育停滞或血压高的患者应建议进行额外的影像学检查。如果患者拒绝进一步的影像学检查（排泄性膀胱尿道造影【VCUG】或 DMSA 扫描），应告知患者至少有 30% 的反流机会和肾瘢痕可能。
6  影像学检查
6.1  超声如果是因为一些威胁生命的情况而在 24 小时内未见改善，那么所有患发热性 UTI 的儿童都应该进行肾脏和膀胱 US 检查，以排除上下尿路的扩张或异常。对于以前 US 检查正常的儿童，可以根据临床情况推迟 US 检查。大约 15% 的病例可见异常结果，1-2% 的病例可见畸形，需要尽快处理（例如额外的评估、转诊、改道或手术）。其他研究中，肾脏 US 显示 37% 的病例存在畸形，而 VCUG 显示 27% 的病例合并 VUR。US 检查漏诊了 24-33% 的（伴有【间断性】肾盂和肾盏扩张）扩张性 VUR 病例；在两项已发表的研究中，14/23 伴正常 US 的患者有复发性肾盂肾炎，而另一项研究显示，在＜2 岁的发热性 UTI 患者中这个数字大约为 2/3。对于排尿训练的儿童，应测排泄后残余尿，以排除排尿异常。如果盆腔 US 显示直肠充盈＞30mm，应该考虑有便秘。单纯 US 会漏诊 33% 的风险患者；因此建议额外的影像学检查（DMSA/VCUG）（图 1）。图 1- 初次发热性尿路感染的评估和治疗策略。BBD，膀胱肠道功能障碍；DMSA，二巯基丁酸；MRI，磁共振成像；UTI，尿路感染；VCUG，排泄性膀胱尿道造影；VUR，膀胱输尿管反流。
6.2  肾闪烁显像一些儿童和婴儿需要镇静才能获得较好的扫描质量。在起初和随访的影像学检查期间，多次的 DMSA 扫描大约需要 1mSv 的辐射剂量。急性 UTI 期间，DMSA 清除率的改变意味着肾盂肾炎或皮质损害，并且它们与扩张性反流、进一步感染和未来肾瘢痕风险都有很好的相关性。大多数 DMSA 扫描异常的儿童可见有扩张性 VUR。基于这个发现，DMSA 扫描可被作为一线诊断工具。为早期排除反流、避免复发性 UTI，应该在 UTI 期间的 1-2 月间进行 DMSA 扫描。然而，新生儿的三个发现是不同的。在初次有症状的社区获得性 UTI 后，大多数伴Ⅲ级以上 VUR 的肾单位具有早期正常的 DMSA 扫描。
6.3  排泄性膀胱尿道造影VCUG 仍然是排除或确诊 VUR 的金标准。用网格控制的可变率脉冲透视（而不是连续透视）可减少（8 倍的）辐射剂量。≤10 岁儿童的辐射剂量大约是 0.1-0.55mSv。对于新生儿，常规地运用辐射保护技术将辐射剂量减少至最低参考水平以下也是可能的。由于肾瘢痕的风险，建议在初次发热性 UTI 后根据性别、年龄和临床表现进行 VCUG 或 DMSA 扫描（图 1 和表 6）。表 6- 对发热性尿路感染儿童的一般建议和特定建议排除反流的检查有侵入性，令患者不适，其成本高昂并且耗时。但一些证据显示，对于那些有进一步肾瘢痕风险的患者，不用 VCUG 和 / 或 DMSA 扫描便无法诊断 VUR（见 8.1 节）。诊断 VUR 推荐 2 个办法：自下而上法（VCUG，如果阳性则进行 DMSA 扫描）或自上而下法（DMSA 扫描，如果阳性再进行 VCUG）。一项研究显示，反流患者中永久性肾瘢痕的比例比没有反流者更高（37% vs. 12%），即便其症状发作与治疗之间的时间间隔更短（4.3±1.8 天 vs. 4.9±2.4 天）。VCUG 的时机不会影响 VUR 的存在或其严重性。对于确定尿液无菌的患者，早期进行 VCUG 不会导致任何并发症。应该在治疗 UTI 后再进行 VCUG 检查。至今，没有随机研究显示：在 UTI 期间进行 VCUG 是安全的并且 VCUG 结果能够改变治疗。
7  膀胱和肠道功能障碍   在 UTI 发作时，BBD 是每一个患儿都需要筛查的风险因素。纠正下尿路功能不良对减少 UTI 复发率非常重要。如果无感染期间有 BBD 征象，强烈建议进一步诊断和有效治疗。治疗便秘减少了 UTI 复发。因此，对于任何发热性和 / 或复发性 UTI，强烈建议排除 BBD。如果存在 BBD，必须治疗。
8  结论 图 1 和表 6 总结了一般性的建议：1)UTI 的分类是根据感染部位、发作次数、症状和复杂因素来制定的。2) 对急性治疗最重要的是感染部位和严重性。3) 发热性 UTI 患者需要立即进行肾脏和膀胱 US，以排除潜在的尿路病变。4) 发热性 UTI 应在尿液分析和培养确诊后再进行治疗。5)SPA 和导尿对尿液样本的污染率最低。如果试纸检测白细胞酯酶和亚硝酸盐均为阴性或镜下分析脓尿和细菌尿均为阴性，（平时最常用的）塑料袋法就可以排除 UTI。6) 对于伴有Ⅲ级和Ⅳ级扩张性反流的女婴，预防性用药有助于预防新生肾瘢痕的形成。发热性 UTI 患者应排除反流。7) 排尿训练的儿童应排除 BBD。

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