本帖最后由 星火 于 2014-5-15 18:14 编辑
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细菌移位(bacterial translocation，BT) BT的概念已从传统的有活性的肠道菌群通过肠道屏障到达肠系膜淋巴结和肠腔外其他器官或部位，延伸到细菌释放产物（如内毒素和细菌DNA）的移位[1]。现就细菌移位过程中的多种机制，特别是肠内菌群和黏膜屏障功能的改变及免疫防御机制综述如下。 一、细菌移位的机制 1．肠腔细菌因素：上消化道细菌数量稀少，然而，从回肠开始，微生物密度急剧增长，从空肠的105个菌落形成单位(colony forming units，CFU)/ml，至远端回肠和盲肠的108CFU/ml，且直至在结肠中为1012CFU/ml。最易移位的细菌是临时存在于细胞内的病原体，能在一定程度上抵抗吞噬细胞的杀伤作用。革兰氏阴性细菌（特别是大肠杆菌、克雷白杆菌属、肺炎球菌、和其他肠杆菌科）、肠道球菌和其他链球菌最易移位至肠系膜淋巴结。特别是大肠杆菌菌株显得更易移位，可能因为它具有较强的肠黏膜黏附能力[2]。也有报道在肝硬化患者中小肠革兰氏阳性细菌（链球菌）过度生长的发生率很高，可与大肠杆菌相比[3]。厌氧菌很少移位，相反，革兰氏阴性需氧菌很容易移位，甚至通过完整的肠上皮细胞。肝硬化细菌移位的发病机制中肠腔细菌的过度生长是关键因素。临床和实验研究支持这种观点，用口服抗菌素抑制肠腔需氧的革兰氏阴性菌，可以明显地降低肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生率和肠腔细菌过度生长的发生率，降低肝硬化鼠的细菌移位、细菌性腹膜炎的发生率。在肝硬化患者和鼠实验模型中观察到迟缓的肠腔运输可能导致肠腔细菌过度生长。Pardo等[4]在小鼠肝硬化腹水模型中运用胃肠动力药物西沙比利后观察到小鼠通过增强肠腔运输能力降低了肠腔细菌过度生长，从而减少肠腔细菌移位，这种方法被用于治疗肝硬化患者，也有同样疗效。此外，β-肾上腺素能受体阻滞剂心得安在动物研究中有加速肠腔运输且降低肠腔细菌过度生长，阻滞细菌移位的作用[5]。 小肠蠕动能力减缓的原因尚不清楚，但可归因于下面几种机制：交感神经受刺激、一氧化氮的合成增加、肠腔黏膜屏障的结构损伤和肠的氧化损伤。除了肝硬化，在另外几种实验状况下氧化损伤也损害胃肠蠕动功能；抗氧化剂治疗氧化损伤可消除这种影响[6]。 2．肠腔黏膜屏障的损伤：在肝硬化鼠模型中可观察到不是所有过度生长的肠腔细菌移位至肠系膜淋巴结，提示肝硬化细菌移位的机制除了肠腔细菌过度生长，还可能包含其他因素：如肠黏膜屏障结构或功能的改变；由于门静脉高压可能引起血流停滞，导致肠道细菌向血管或淋巴管的通透性增加。在肝硬化鼠模型和肝硬化患者的肠道黏膜病理观察中可见肠道黏膜充血和水肿，细胞间距变宽[7]。正在发生细菌移位的肝硬化鼠模型中可观察到肠腔的渗透性增加[8]。另一方面，在几个包含肝硬化门静脉高压的实验模型中，肠腔黏膜氧化损伤可能是由于门静脉高压引起的局部组织缺氧，引起肠道黏膜屏障渗透性增加，细菌顺利移位。已有数据证明给予抗氧化剂治疗可阻止回肠和盲肠黏膜的损伤和肝硬化腹水鼠的细菌移位[9]。 3．局部免疫防御系统的改变: 肝硬化细菌移位的机制中也牵涉免疫系统的改变，肝硬化的免疫防御机制的改变范围很广，包括网状内皮系统的吞噬性活动降低，腹水调理素活动的缺乏，和中性白细胞质量异常。 二、细菌移位的后果 肝硬化患者特别是伴有严重肝功能障碍者，频繁发生BT。BT的发生标志着宿主与肠道菌群之间的正常平衡被打破，由此可反复发生炎症反应，易并发感染[10]。消化道衍生细菌感染的发病机制中细菌移位是关键的一步，主要是肝硬化中的自发性细菌性腹膜炎。然而，几项研究评估了细菌移位不仅引起自发性细菌性腹膜炎，而且引起免疫系统的激活和肝硬化高动力状态。 1．自发性细菌性腹膜炎和肾功能障碍：传统的自发性细菌性腹膜炎发病机制是肠腔来源的细菌通过肠壁，到达肠系膜淋巴结和其他器官。如果机体局部免疫防御系统不能产生充分的反应，自发性细菌性腹膜炎进一步发展，产生腹水。菌血症和自发性细菌性腹膜炎是肝硬化细菌移位主要后果，细菌感染是肝硬化期常见的和严重的的并发症。尽管自发性细菌性腹膜炎的大多数发作经过快速诊断和治疗获满意疗效，但大部分患者仍出现了与感染有关的并发症，如肝性脑病、感染性休克、肾功能衰竭, 导致肝肾综合征以至死亡。 肝硬化患者肾功能衰竭的发展归因于感染中一氧化氮和致炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF) α超量产生。近年来的研究中，学者们观察到以未治疗或仅以抗菌素治疗做对照组，用抗菌素和抗肿瘤坏死因子制剂联合治疗并发细菌性腹膜炎的肝硬化鼠可降低病死率[11]。 2．免疫系统的激活：肠道细菌的过度生长和移位,在肝硬化腹水患者中很普遍,可能导致单核细胞和淋巴细胞的激活,增加炎症细胞因子的水平,增强肝硬化患者体内一氧化氮的合成。细菌内毒素促进脂多糖结合蛋白的合成，形成脂多糖与脂多糖结合蛋白的复合物,该复合物与CD14连接,将信号转导至套样受体，从而激活炎症因子，故脂多糖结合蛋白可以预测肝硬化腹水患者的细菌感染情况。血清脂多糖结合蛋白水平增高的肝硬化患者处于明显的免疫激活状态，通过口服氟哌酸可以改善免疫，提示对于未并发感染的肝硬化患者，具有致病力的肠道细菌产物可激活免疫系统。肝硬化患者中内毒素激活巨噬细胞被认为与血液循环中肿瘤坏死因子的升高有关[12]。目前已知，Toll样受体4是革兰氏阴性杆菌脂多糖受体，可激活单核巨噬细胞产生如白细胞介素（IL）-1S、重组核因子α、IL-6、IL-8等前炎性因子[13]。正如早期的评论所述，在菌血症存在时和细菌移位后，出现细胞因子瀑布似的激活，包括致炎细胞因子如TNFα和IL-6的激活。在无明显细菌感染的肝硬化患者中，细菌产物如内毒素和细菌DNA可能也刺激免疫系统。近年来，在肝硬化患者无菌腹水（培养阴性且未发现有中性粒细胞）及血清中检测到细菌DNA[14]，经核苷酸序列测定鉴定出DN***段大部分来源于大肠杆菌。这种细菌也是引起肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎发生的最常见原因。有趣的是，细菌DNA的检测符合同一细菌在各个时期的持续存在状况，与连续的血清和腹水样品中细菌消失或重现相符，提示细菌产物从肠系膜淋巴结至血液和其他体液的移位是一个动态的过程。细菌DNA能激活免疫系统，以无细菌DNA的患者作对照, 血液和腹水中有细菌DNA的肝硬化患者的单核细胞和巨噬细胞产生更多细胞因子。 3．肝硬化患者的高动力循环状态：肝硬化腹水患者经常并发高动力循环状态，其具有血管阻力和平均动脉血压降低，心率、心输出量、局部血流量增加的特征。有研究表明，几种血管扩张剂，如前列腺素、肾上腺调控蛋白、高血糖素、P物质和其他物质过度产生致外周和主要的内脏血管舒张似乎是其起始步骤，而一氧化氮的合成增加是肝硬化血液动力学改变的主要原因。其次，内毒素血症在肝硬化的高动力循环发展中也非常重要。此外，内毒素可促进如TNFα等多种促炎症反应细胞因子的合成，其中TNFα与肝硬化鼠的高动力状态和非肝硬化鼠的门静脉高压有关。 另外，细菌移位与内毒素在肠系膜淋巴结和血液中的出现相伴随。这些研究提示细菌或其产物的肠道移位，如内毒素，能使已改变的循环状态恶化。支持这种假设的证据显示，细菌DNA的存在诱导严重肝硬化患者腹水白细胞的进一步激活。这导致培养中一氧化氮的过度产生,一氧化氮水平与一氧化氮合酶的可诱导形式存在显著的相关性[15]。 降低细菌移位有助于改善肝硬化患者的血液动力学紊乱。血清中细菌DNA或LBP可发展成为细菌移位的有效标记，能帮助我们评估肝硬化患者的治疗措施是否可行及有益。BT在肝硬化并发感染和高动力循环状态的发生中起着重要作用，而后者又是门静脉高压、腹水以及肝肾综合征形成的关键因素[8]。细菌移位在多领域中受到关注，总之，通过研究BT，对预防肝硬化并发感染和其他并发症的发生有重要意义，但由于缺乏非创伤性而又敏感的研究方法，在临床上受到很大限制。
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发表于 2014-5-15 17:46
发表于 2014-5-15 18:13
