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LID：当HIV遇上青春期2014-04-01 19:33 来源：丁香园 作者：xiaorong699 字体大小：
编者按：上世纪90年代，我国开始出现艾滋病儿童，此后这一群体不断扩大。目前保守估计全国有8万艾滋病儿童，这些儿童是社会中相当脆弱的一个群体，父母去世，缺少亲情，外界歧视、孤苦无助，没有经济来源更使得他们的营养、医疗和受教育权利得不到保障。
随着年龄的增长，他们的青春不期而至，各种生理和心理问题也随之出现。Lancet Infectious Disease上的这篇综述可以帮助我们认识艾滋儿童的各种青春期问题，加深对艾滋病的认识。
在世界范围内，有超过三百万名儿童感染了艾滋病毒（HIV），其中90%生活在撒哈拉以南的非洲地区。由于抗逆转录病毒治疗（ART）比例的增加和HIV疫情的稳定，大量艾滋病患儿进入了青春期，给医务工作者提出了前所未有的挑战。
来自伦敦热带疾病和感染病研究中心的研究人员对HIV感染儿童的流行病学和撒哈拉以南非洲地区感染HIV青少年的临床特点进行了综述，在线发表在Lancet Infectious Disease上。
概述
自HIV发现30多年来，撒哈拉以南非洲地区一直是发病率最高的区域。全世界有300多万HIV感染儿童，其中90%生活在撒哈拉以南的非洲地区。HIV感染儿童是成年人的镜像，HIV疫情的出现使儿童健康状况出现倒退。全球儿童的死亡率在上世纪八十年代到九十年代间提高了1/3-2/3。
由于儿童免疫系统发育不完全，感染HIV后，病毒会在体内长期存在，从而导致严重的慢性临床并发症。此外，HIV感染的青少年还必须面对各种心理问题，快速的身心发展，长期药物服用，性关系的处理等。
这就要求制定HIV感染早期确诊及治疗措施。艾滋病临床护理应包括与年龄相适应的性健康和生殖健康服务，以及心理、教育和社会服务。卫生保健工作者需要接受培训以提高对这些年轻人需求的认识。只有这样，才能让孩子们在低级别的卫生保健设施服务中得到优质专业的护理。
图1. 在撒哈拉以南非洲地区儿童随年龄增长的HIV流行病学演变 发达国家于20世纪90年代中期开始实施有效的HIV干预措施，但非洲大部分地区直到在2004年才把抗逆转录病毒治疗（ART）作为预防母婴传播的干预措施。虽然在撒哈拉以南非洲地区，感染HIV的婴儿数从2009年-2011年已经下降了24%，但治疗覆盖仍不理想，在21个高负担国家，只有59%感染HIV的孕妇接受 ART药物。2011年，每天仍有约1000个婴儿感染HIV。
在ART出现之前，50%非洲HIV婴儿的寿命只有2岁。随着ART的日益普及，低收入国家HIV感染儿童的预期寿命大幅上涨，大量孩子能存活到青春期甚至更久。例如在津巴布韦，2.5万名HIV感染儿童中有40%以上在2009 年接受了ART，现在他们已经10岁或者更大了。
但撒哈拉以南非洲地区存在大量HIV感染的青少年，其寿命的延长并不完全是由ART引起的。在人们的传统观念中，未经治疗的HIV感染婴儿早期死亡率较高。但撒哈拉以南非洲地区的流行病学数据表明，至少有1/3的HIV感染婴幼儿病情进展缓慢，其中位生存期为16年。对近年来数据进行分析发现，未经治疗的HIV感染婴儿十年生存率大约为20%-30%。不过，非洲地区HIV感染儿童的确切生存概率并不明确，因为相关研究均未跟进到患儿5岁以上。
在基于人群的非洲南部HIV患病率调查中，ART时代以前的青少年HIV感染率维持在2%-6%。14岁以下男女之间的HIV感染率差别不明显。显然， 这些HIV感染是通过非性途径传播的。但在14岁以上的HIV感染者中，女孩比例明显高于男孩，提示女孩感染HIV的风险高于男孩，可能通过性途径传播。
****HIV流行产生了大量的围产期感染婴儿，而这些婴儿成长为青少年需要一段时间，因此青少年的患病率将逐渐增加。虽然ART已经作为预防母婴传播的干预措施进行普及，但HIV感染青少年的人数下降预计还将有二十年时间的滞后。
HIV感染临床表现及并发症
在婴幼儿时期感染HIV，通常疾病进展迅速，表现为发育受阻、严重的细菌和病毒感染以及艾滋病相关性疾病，如卡氏肺囊虫肺炎、艾滋病脑病、顽固性念珠菌感染。
与此相反，年龄较大的HIV感染儿童者则表现为无症状或多个非特异性症状，如复发性上呼吸道、消化道感染、腹泻、轻微的皮肤感染和发育不良。这些症状在撒哈拉以南非洲地区未感染HIV的同龄人中也是常见的，因此不能作为HIV感染的特异性症状。
医务人员通常只在患者出现明显的免疫抑制与典型的艾滋病症状后，才对其进行艾滋病毒检测。因此，应降低对于高流行区儿童的HIV检测标准，即使他们并没有明显的HIV感染危险因素。
感染与恶性疾病
一般情况下，青少年HIV感染的机会性感染谱更接近于****。隐球菌感染在幼龄儿童感染者中较少见，但在青少年感染者中较常见，同时肺结核的发病率也比较高。由于肺结核缺乏特异性病原学确诊指标，通常是根据慢性呼吸道症状进行诊疗，而感染HIV的青少年出现长期慢性呼吸道症状的报告率也比较高，因此结核病的负担可能被高估。
感染HIV的青少年对那些有疫苗预防的疾病仍然易感。早期儿童免疫时，HIV感染儿童对疫苗反应率较低，再加上其免疫能力较弱，这都有可能使HIV感染的青少年变得特别易感。在博茨瓦纳2009-2010年度麻疹爆发时，195名合并HIV感染儿童的中位年龄为13岁，其中HIV感染的青少年症状最严重，但其实大部分都已在幼儿期接种过麻疹疫苗。
此外，在一项8-17岁接种HBV疫苗的卢旺达青少年研究中发现，HIV病毒载量和CD4计数均是乙肝抗体反应的独立预测指标，复种可以恢复免疫力，但目前没有更强的证据来支持这一点。
由于女孩进入青春期后成为性活跃群体，子宫颈癌也值得关注。人乳头瘤病毒（HPV）与子宫颈癌密切相关，HPV感染率在非洲很高，年轻的HIV感染女孩经常发生宫颈不典型增生，但很少进行筛查。
坦桑尼亚研究显示，65%的青春期少女在初次性行为1年内感染HPV。HPV疫苗安全有效，具有免疫原性，可被青少年及其监护人所接受。但关于HPV疫苗在撒哈拉以南大多数国家接种的政策仍有待进展。
感染HIV儿童的癌症谱是年龄依赖性的，HIV使儿童患Burkitt淋巴瘤和Kaposi肉瘤的风险明显增加，后者多见于青少年。幼龄儿童CD4+ T细胞计数升高，可能提示患有Kaposi肉瘤。青少年的Kaposi肉瘤表现与成年人相似，体内CD4+ T细胞计数较低，且有皮肤损伤。
免疫抑制持续时间是青少年出现恶性疾病的主要危险因素。长期HIV感染可能在年轻人中诱发恶性疾病。
在感染HIV的儿童中，往往出现B细胞和T细胞增殖性疾病，这些疾病在青春期及以后发展为恶性疾病的风险尚不得而知。据报道，感染HIV的青少年可能出现非典型和罕见的恶性疾病。
慢性疾病
HIV感染的青春期病人其显著特点是慢性并发症患病率较高，且这些疾病可导致严重残疾。
图2. 母婴传播感染HIV青少年的临床表现：A为14岁的艾滋儿童，严重的生长发育不良。B为13岁儿童身上的弥漫性平面疣。C、D为16岁男孩因关节炎而关节变形。
慢性肺疾病
随着孩子年龄的增长，他们出现HIV相关慢性肺部疾病的风险逐步增加，其中淋巴细胞性间质性肺炎是主要病因。 ART对淋巴细胞性间质性肺炎有效，但药物的延迟启动可能会导致长期后遗症，如支气管扩张症和肺心病。与儿童相比，青少年的慢性肺部疾病的范围较大。
津巴布韦一项包括了116位围产期感染HIV青少年的研究中，超过30%的儿童出现了严重的致残性慢性呼吸道症状。马拉维一项包括160例较年长儿童的研究结果与之相似。
但出乎意料的是，在津巴布韦的研究中，高分辨率CT扫描所示多数呼吸道疾病与缩窄性闭塞性细支气管炎一致，却不同于淋巴细胞间质性肺炎，而闭塞性细细支气管炎的可逆性较差，且7%的儿童出现肺动脉高压。闭塞性细支气管炎通常发生在移植物抗宿主病、病毒感染或暴露于化学烟雾后，是一种渐进性危及生命的疾病，目前对它在HIV感染者中的自然史、发病机制和治疗方法知之甚少。
由于胸部影像学表现不具特异性，因此高分辨率CT是该疾病的诊断金标准，但使用不是很普遍。闭塞性细支气管炎以前未在美国和欧洲感染HIV的青少年中有过报道。ART早期治疗或可预防这种疾病，地理变异或遗传倾向也可能是其中的一项影响因素。
心脏疾病
目前对于HIV感染婴幼儿的心脏疾病已经有了很好地认识。患儿发生心脏疾病的风险随年龄增加而升高，这些异常包括扩张型心肌病、心包积液、左室舒张功能障碍、左心室壁厚度或质量增加并左室短轴缩短等。
亚临床异常表现可能随着年龄的增加发展成有症状的心肌病理改变。津巴布韦一项HIV感染青少年研究表明，12%的患者住院原因是有心脏疾病，包括心肌病。
哈拉雷一项包括110例HIV感染青少年的研究显示，感染者67%出现左心室肥厚，24%有左心室舒张或限制性削弱，31%有右心室扩张，4%符合标准的肺高血压超声心动图。以上疾病均可能继发于慢性肺部疾病。
此外，43%出现劳力性呼吸困难，39%出现胸痛，37%纽约心脏协会评分大于2，提示活动能力受限。ART治疗对心脏疾病自然病程的有效性不明确，但长期接触某些ART类药物，如蛋白酶抑制剂，会导致血脂异常，这本身就可能增加心血管疾病发生的风险。
生长障碍
生长障碍，包括发育迟缓和青春期延迟，是儿童HIV感染的标志，是诊断青少年HIV感染途径的重要特征。如果不进行治疗，青春期生长障碍会特别明显， 因为这段时间是快速生长和青春期发育的时期。发育迟缓则需要一个较长时期的积累，可以说是青少年慢性HIV感染的唯一临床表现。
非洲地区HIV 感染儿童发育不良的程度较其他地区更严重，可能与营养不良和HIV感染比例较高相关。虽然在开始ART后患者会出现追赶生长，但常无法恢复到正常高度。身体及认知发育与实际年龄发生分离，可在感染HIV的青少年中引起较大的心理疾病。由于发育迟缓和青春期延迟是HIV感染典型的临床表现，患者可能会因此受到侮辱和歧视。
神经认知疾病
进行性脑病在感染HIV的婴幼儿中较常见，其特征为脑功能逐步或持续恶化。围产期感染HIV的幸存者整体神经认知功能在正常范围内，但此类研究都缺乏对照组，无法进行对比。传统检测方法通常也无法对无症状的HIV感染青少年进行确诊，包括检测认知功能、运动机能、记忆、感知性能、定量能力、思维过程和语言能力短缺等。
ART对神经认知结果的疗效存在争议，但有一点是肯定的，即ART治疗开始越早，相应的症状就越轻。尽管ART药物治疗存在缺陷，但它对青少年有重要的意义，特别是考虑到药物治疗的依赖性、教育、职业生涯规划、危险行为和整体生活质量。
皮肤病
皮肤疾病是HIV感染者最常见的表现之一。在哈拉雷的301例青年住院患者中，有皮肤异常者为HIV感染的几率是无皮肤异常者的37倍。此外，70%感染HIV的青少年有两个以上的皮肤症状，这一比例高于HIV感染的幼儿和****。HIV感染的青少年在整个童年期通常有非特异性皮疹反复发作史，常见表现包括瘙痒性丘疹、口角炎、传染性软疣、带状疱疹和普通疣（寻常疣）等。
此外，还有弥漫的平面疣，主要分布在面部和其他暴露部位，从而引起广泛的关注和歧视。其组织学和HPV类型符合疣状表皮发育不良，是一种潜在的癌前变化，ART并不能明显改善这一症状。外用乙醇酸可加快恢复速度。
其他皮肤表现会随着ART治疗得到改善，但也可能会出现暂时性恶化，或与免疫重建相关。与生长障碍类似，皮肤病是HIV感染的明显表现，也会导致HIV感染儿童受到严重的歧视。
肾脏和骨骼疾病
HIV相关肾病是由于肾小管上皮细胞直接感染引起的，与其他慢性并发症相似， HIV相关肾病的风险也随着年龄的增加而增大。而且非洲人种APOL1基因变异频率较强，可能存在更高的风险。在非洲队列研究中，已经发现APOL1基因变异频率与HIV相关肾病有关。
HIV感染还可降低骨矿物质和骨密度。造成骨密度降低的因素包括HIV相关疾病的进展、肾脏疾病、维生素D 缺乏、吸收不良、长期慢性病毒介导的炎症、生长发育迟缓、低体重和青春期延迟等。青春期是骨矿物收集的一个重要时期，骨矿物质损害可增加骨质疏松症的风险。
尽管ART治疗可明显降低肾脏疾病风险，并有利于骨增长，但替诺福韦作为治疗HIV的一线推荐药物，可引起近端肾小管中毒并减少骨矿物质密度。这一作用在成年人中不明显，但在儿童和青少年中的发生风险较高。
目前研究的局限性
青少年HIV感染流行病学和慢性疾病发病机制的相关研究较少，目前位置局限于横断面研究，样本量小，缺乏对照。这些研究有很多混杂因素，比如为区分接受或未接受ART治疗的病人，年龄层也没有分开。
因此，这限制了对非洲青少年人群科研成果的普及。复杂的临床问题对捉襟见肘的医疗保健系统提出了大量需求，而且目前尚无最佳的检测手段和治疗策略。
青春期ART治疗
世界卫生组织（WHO）2013版HIV治疗指南与以往相比，着重建议早期开始ART治疗。5岁以下的儿童，不管疾病的临床或免疫学阶段如何，都应接受ART治疗。但在年龄较大的儿童、青少年和****中，ART治疗应延迟，直到病人出现WHO规定的HIV3、4阶段症状或CD4计数下降到低于500个/μL。
儿童在免疫系统尚未成熟的时期感染HIV，与****患者相比，儿童体内HIV引起的慢性免疫激活可导致免疫早衰，从而对免疫系统造成更不利的后果。延误治疗除了限制器官的发育，还会增加终末器官并发症和病情进展的风险。
虽然早期HIV治疗可能有助于预防并发症，但ART治疗本身也可导致一些副作用，如脂肪代谢障碍、高脂血症和胰岛素抵抗。由于替诺福韦现在可作为一种组合药物，每日固定给药一次，其使用率明显上升。WHO对替诺福韦相关的肾脏和骨骼毒性作用予以关注，建议对已经使用替诺福韦的儿童和青春期少年进行监测。
在2013版WHO 的HIV指南中，大于35公斤的青少年和****可使用推荐的ART治疗方案和剂量表。虽然这个方针可适用于各年龄组，但其在青少年中缺乏药代动力学数据。青春期的变化和生长可能延迟ART药物代谢，而以重量为基础的剂量标准向以年龄为基础的计量标准进行转变的最佳时期并不明确时，这可能会导致药物的过量或不足。
心理问题与心理健康
50%以上的艾滋病患者是青少年。感染HIV的青少年还可能面临着反复和累积的心理压力，如父母或兄弟姐妹的死亡、对年轻兄弟姐妹的责任、羞辱和歧视、被视为异类的恐惧和对死亡及未来的迷茫。家族HIV/AIDS影响了家庭的健康和财富，从而使贫穷加剧。
在HIV流行地区，孤儿普遍存在。孤儿患者预后不良原因很多，包括失去有效的指导和监督、治疗不持续、心理压力和精神健康状况不佳、失去教育机会、贫穷等。与学校教育相关的问题也很普遍，如由于疾病或就诊而旷课，向学校官员公开HIV感染状况而受到同学和老师的歧视。
HIV 感染的青少年因精神疾病入院的频率显著高于其它儿童。这种增长可能由HIV感染引起的神经病变和环境因素造成。在非洲，HIV感染与一些社会因素有关，例如被孤立、贫穷和不持续的监护，导致青少年行为异常和精神疾病风险增大，包括创伤后应激障碍、抑郁症和严重的焦虑。心理健康需求常常受到忽视，这些心理因素最终会影响青少年对治疗的依从性和成功率。
ART治疗的依从性
青春期会发生许多人生的关键事件，包括完成学业、开始***、从事经济生产等。此外，青春期是一个危险行为的高发时期。有慢性疾病的青少年其药物依从性要比成年人和儿童略差。同样，感染HIV的青少年和年轻人表的药物依从性也较差，病毒学治疗失败率高。
一项包括了154例青少年和7622例成年人的研究表明，药物依从性随着服药时间的推移而下降。青少年6个月的依从率为21%（****为41%），24个月的依从率为7%（****为21%）。此外，青少年会在一个较短的时间出现病毒反弹。与****相比，较难实现长期的免疫恢复。
青春期治疗依从性较差与以下因素有关：成为孤儿、缺乏相关的知识、精神健康问题、监护权变化、上学的问题以及缺乏父母和社会的支持。由于青少年被告知 HIV感染状况较迟，缺乏自主性，从而大大影响了药物的依从性。在乌干达，儿童的监护人是唯一知道孩子HIV感染状况的人，这些孩子最终不服用药物的几率则提高三倍。
相比之下，较好的药物依从性与如下因素有关：青少年对自身HIV感染状况的认识、宝贵的社会支持、良好的亲子关系。然而， 即使青少年具有这些明显的有利因素，耻辱和贫穷仍然是影响药物依从性的障碍。渴望在青春期得到同龄人的认同而不是歧视的心理，大大影响了药物的依从性。
抗病毒治疗药物每天服用一次，服药倦怠会导致青少年停药。从儿童到****，艾滋病关怀服务的转型也可能进一步扰乱药物的依从性。因为可供咨询的时间减少，而卫生保健人员又缺乏对解决青少年特殊情况的经验。
药物依从性较差会导致临床疾病进展和耐药性的出现。由于青少年患者的父母也接受ART治疗，而且他们从婴儿开始，已经接受了较长时间的ART治疗，因此也不能过分强调药物依从性对耐药性产生的影响。此外，青少年进入性活跃期，青春期HIV传播给性伴侣的风险本来就高，传播耐药HIV毒株的风险也加大。
因此，保持青春期药物依从性不仅是治疗成功的关键，也可预防HIV的传播。在低收入国家，没有相应的证据提示存在有效的干预措施可增强药物依从性。此外，药物的依从性是动态的个体化的，没有一种干预措施可使全部病人保持持续的依从性。
性与生殖健康
青少年和年轻成年人一直是艾滋病预防项目关注的焦点。越来越多的HIV感染儿童进入青春期，成为性活跃人群，这就要求推出二次预防方案。在青春期，性身份的建立相当复杂的，具有社会文化特异性。性行为通过社会道德来约束。在发达国家，有许多干预措施来减少危险性行为的风险，但很少可适用于非洲的年轻人。
有许多因素使青少年感染HIV的风险增高，包括初次性行为过早、拥有多个性伴侣、性暴力风险高和少女与老年人进行***易。乌干达一项研究表明，安全套使用水平较低，有63%的年轻人意识到有必要通过使用安全套来预防艾滋病，但只有30%的人真正付诸实践。
对HIV感染的怀孕少女的管理，也对我们提出了挑战，目前尚没有方法来阻断母婴传播HIV，减少孕期并发症，减少与HIV感染有关的歧视，以及提高性伴侣的知情水平。只有少数性活跃的青少年向目前的性伴侣报告了其为HIV感染者（15-17岁之间的为29% ，18-19岁为42%）。许多青少年怀孕是意外的，且由非专业人士来终止妊娠。
HIV感染的青少年缺乏对生殖健康、HIV传播和避孕方法的认识和了解。卫生保健工作者提供的信息和青少年的实际需求是有差距的，需认识或预料到，那些围产期感染HIV的儿童已经进入性活跃期。因此艾滋病保健方案应提供与年龄相适宜的预防HIV传播方法。
HIV感染状况的告知
虽然告知HIV感染状况的时间经常推迟到幼儿期，但当儿童接近认知成熟和青春期时，知晓HIV感染状况对他们至关重要。青少年必须对性关系和未来的计划作出选择，他们只有在准确理解疾病的基础上才能做出正确的选择。
推迟告知时间可能严重影响患儿接受治疗的依从性和心理幸福感，也可能影响家庭功能以及青少年的社会和学校生活。知情延迟将增加最终告知的困难程度。
研究显示，告知HIV病情的中位年龄为15岁。得知自身HIV感染状况的孩子会有许多关于HIV问题，如HIV阳性意味着什么，家庭中出现HIV阳性将有什么影响。青少年渴望与他们的照顾者直接沟通他们的HIV状况，但大多数成年人都没有能力正确处理这个过程。
研究发现如何向儿童告知其HIV状况是监护人所面临的难题。父母不愿向孩子透露HIV的感染状况通常是出于想保护自己的孩子免受心理困扰，也是为了防止泄露母亲的HIV感染状况，避免自己的罪恶感和孩子的指责。其他可能的因素还有对歧视和耻辱的恐惧。
尽管有研究建议将HIV感染告知作为一个渐进过程来进行，但还要提供持续的支持以解决不断出现的问题。目前医护人员以及监护人通常仅将其作为一个独立事件来处理。
向青少年告知病情通常是单向的。青少年没有机会提问，卫生保健工作者有时也不具备必要的技能来帮助护理人员和家庭成员处理相关问题。与为孩子提供ART治疗的投入相比，告知及其相应支持系统方面的人力和物力投入都很有限。
对政策和研究的建议
由于低估了HIV感染青少年的负担和发病率，现行政策已经产生了不利的影响。对HIV感染患儿的早期确诊可减慢疾病进展。政策制定者应对如下因素加以考虑：知情同意和自主性、医疗工作者的培训及低级别医疗保健背景下的优质护理。
应在世卫组织和联合国儿童基金会的带领下，全球共同努力，对HIV感染的年轻人予以重视，制定指南来规范化青春期年龄段的HIV诊断和治疗。
目前研究重点应集中在青少年HIV的流行病学，许多亟待解决的问题，如HIV病情告知、药物依从性、对HIV的歧视、HIV传播等。这些问题与青春期其他慢性疾病相似，对这些方面的政策也可适用于其它青春期慢性疾病。
专门为青年人提供医疗保健服务是一种奢望。由于目前艾滋病的治疗是以小儿或****为导向的，青少年很可能会受到忽视。目前迫切需要制定旨在提供早期诊断和改善对青少年治疗的政策和计划，并能迅速实施。
本文建立了一个综合了HIV临床护理、性和生殖健康、心理、教育和社会服务的模型，将有助于为青少年准备一个独立光明的未来，在社区和社会水平减少这种毁灭性疾病的流行。青少年是迈向成年的重要一步，他们迫切需要我们的支持和鼓励。
信源地址：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309913703633
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发表于 2014-4-2 22:11
发表于 2014-4-10 09:38