甄别感染性脑膜炎与非感染性脑膜炎

星火

脑膜炎误诊解析与临床治疗建议

作者：张家堂 来源：医师报

        中枢神经系统感染性疾病是神经系统重要病种，在诊断、治疗和预后等诸多方面存在挑战，脑膜炎便是其中之一。该病中青年多发、早期误诊率高，采取正确的诊治策略可及时挽救患者生命，然而血脑屏障、抗生素耐药以及独特的药物剂量和疗程等因素常给临床抗生素的选择带来困惑。
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        主诉  女性，26岁。主因“发热、头痛伴恶心 20 d”入院。
        现病史  发热以下午和晚上明显，体温高达 39℃。
        既往史  否认结核病史、自身免疫性疾病史以及免疫抑制药物史。
        辅助检查   脑膜刺激征阳性。血液检查：血常规正常、自身免疫抗体系列、肿瘤标志物系列阴性，结核杆菌特异性细胞免疫反应、结核抗体未见异常，红细胞沉降率 28 mm/h。脑脊液检查：压力230 mm H2O，白细胞 336×106/L，单核 80%，葡萄糖 1.43 mmol/L，氯化物 114.6 mmol/L，蛋白质 1.79 g/L，肿瘤标志物系列（-），普通涂片、抗酸染色和墨汁染色（－）。头颅磁共振成像平扫加增强扫描：弥漫性脑膜强化，以软脑膜为著。
        初步诊断   结合病史、体征和实验室检查特点，脑膜炎诊断基本明确。初步排除结缔组织疾病相关脑膜炎和常见肿瘤相关脑膜病变，但是鉴于其软脑膜强化特点，不能完全排除原发性中枢神经系统淋巴瘤，以感染性脑膜炎作为第一诊断。各项检查未发现微生物学证据，结合病程近 3 周，发热虽然可达 39℃但以下午和晚间明显，脑脊液压力、生化指标特点，得出倾向性诊断：结核性脑膜炎可能性大，新型隐球菌性脑膜炎、原发性中枢神经系统淋巴瘤待除外，病毒性脑膜炎可能性较小。
        治疗策略   按照倾向性诊断，给予“四联”（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星）+地塞米松（第1~21天）抗结核治疗。持续3周，脑脊液生化指标持续好转（表1），头颅磁共振成像示脑膜强化好转。
        

                               
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        治疗 3 周后，仍未得到微生物学证据，继续予激素辅助抗结核治疗，脑脊液各项生化指标持续好转、影像学好转，故考虑基本排除新型隐球菌性脑膜炎。但鉴于病毒性脑膜炎和原发性中枢神经系统淋巴瘤也能在激素治疗下痊愈或者暂时好转，因此不能完全除外。再评价后倾向性诊断结核性脑膜炎可能性大，原发性中枢神经系统淋巴瘤待排除，病毒性脑膜炎可能性小。继续“四联”抗结核治疗6周后患者出院。
        出院医嘱要求院外继续治疗4周，但患者擅自停药。出院后第8周，再次出现发热症状，体温37.8℃；头颅磁共振成像增强扫描发现右侧颞叶内侧面圆形强化病灶；脑脊液白细胞 46×106/L，单核细胞 97%，蛋白质 0.53 g/L，葡萄糖和氯化物正常。再评价后倾向性诊断结核性脑膜炎合并结核瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤待除外。继续给予标准“四联”抗结核（未予激素辅助治疗）强化治疗12周，全程治疗共18个月，患者痊愈。最终诊断为结核性脑膜炎合并结核瘤。
        误诊原因  技术滞后  病原体检测难度大
        目前脑膜炎临床误诊率较高，原因诸多。
        第一，临床亚专科发展滞后。中枢神经系统感染亚专科的专业设置和人员数量明显滞后于脑血管病、脱髓鞘疾病、肌肉病、变性病，甚至遗传病等亚专科。目前，仅北京、上海、西安、石家庄和银川等省市个别医院神经科设立了实际意义上的感染与脑脊液细胞学亚专科。
        第二，教科书内容陈旧。目前教科书关于脑膜炎章节基本采用四五十年前的数据和资料，有些甚至是国外的资料，缺乏大样本双盲对照临床研究和基础研究数据支持。相比较而言，脑血管病的分类、诊断和治疗等内容，每 5~10 年即更新一次。
        第三，临床表现不典型。脑膜炎的临床表现在所有神经科疾病中变异最大。微生物和人体免疫系统博弈 50 年，所表现出的临床症状千差万别，微生物本身也存在自然变异，加之抗生素滥用、免疫抑制剂不规范使用、吸毒和艾滋病泛滥均会加速微生物的变异和人体免疫系统的变化。综上可见，目前脑膜炎临床表现缺乏典型性。
        第四，病原体难以获得。脑膜的活检技术存在局限性，患者及家属难以接受。解放军总医院神经内科于 1990-2010 年共诊治 167 例结核性脑膜炎，脑脊液涂片培养阳性仅 1 例，其他医院的文献报告也远低于 10%。第四军医大学西京医院脑脊液抗酸染色新技术可以把涂片阳性率提高至 90% 以上，该技术的推广给结核性脑膜炎的早期临床诊断带来希望。其他如病毒性脑膜炎、弱致病细菌性脑膜炎、寄生虫和支原体等，获取病原体同样很困难。
        主要治则  依倾向性诊断  边治疗边排除
        甄别感染性脑膜炎与非感染性脑膜炎
        并不是所有脑膜炎都由微生物病原体所致，医生需鉴别非感染性脑膜炎，包括化学性脑膜炎、结缔组织疾病相关脑膜炎和肿瘤相关脑膜病变。
        化学性脑膜炎往往有明确的药物鞘内注射史，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和镇痛药等，且都发生在住院治疗期间或有明确的用药记录，临床很容易排除。
        结缔组织疾病相关脑膜炎容易被医生忽略。诊断时首先应详细询问系统性红斑狼疮、结节病、类风湿关节炎等病史，进行相关的结缔组织疾病指标检测，以及请风湿科医生会诊进行明确和排除。
        由肿瘤免疫介导的免疫性脑膜炎或者转移性脑膜癌，临床可出现相应的脑膜炎症状，有时也可伴发热。需对患者血液标本和脑脊液标本进行肿瘤标志物检测，脑脊液细胞学检查，有时甚至进行重要脏器 CT 和磁共振成像予以明确或排除。
        厘清感染性脑膜炎的病原体性质
        感染性脑膜炎病原体包括细菌、病毒、真菌等，行脑脊液普通涂片、抗酸染色、墨汁染色和培养等，若未发现病原学证据，如何鉴别病原体性质十分关键。
        临床鉴别最困难的是病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎。
        ☆ 病程：结核性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎病程可达 4~6周，甚至数月以上；病毒性脑膜炎很少会超过 2~3 周。
        ☆ 临床症状：病毒性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎患者体温常＞ 39℃；结核性脑膜炎鲜有高热，经常表现为午后发热等。
        ☆ 脑脊液压力：新型隐球菌性脑膜炎脑脊液压力最高，常＞300 mm H2O；结核性脑膜炎脑脊液压力以 250~280 mm H2O 多见，除非出现脑脊膜粘连，否则很少超过 300 mm H2O；病毒性脑膜炎脑脊液压力正常或稍高，很少超过 250 mm H2O。
        ☆ 脑脊液葡萄糖和氯化物：结核性脑膜炎常表现为 “双降低”，至少出现葡萄糖降低，有时＜ 1.0 mmol/L；病毒性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎也可出现葡萄糖降低，多为2.0~2.8 mmol/L，有时正常；病毒性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎氯化物降低较少，多为 110~118 mmol/L。
        ☆ 脑脊液蛋白质：结核性脑膜炎者脑脊液蛋白质升高最明显，可达 1.0~2.0 g/L，甚至＞ 10.0 g/L；病毒性脑膜炎和新型隐球菌性脑膜炎很少超过1.0 g/L。
        ☆ 影像学特征：脑脊膜强化强弱程度依次为结核性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎；结核性脑膜炎可伴有颅内环形强化结核瘤，而病毒性脑膜炎可完全无脑膜强化。
        缺乏微生物学证据的治疗流程
        如果始终缺乏微生物学证据，如何确定治疗药物和方案？根据病程、临床症状、脑脊液和影像学特点，医生如果能够得出倾向性诊断，应试验性治疗 2~3周后再根据临床表现、脑脊液和影像学变化，决定后续诊断及治疗；如无法得出倾向性诊断，作者依个人经验建议如下。
        第 1 步，按照病毒性脑膜炎治疗 2~3 周，如果临床症状、脑脊液和影像学好转，则继续治疗；如果未见好转或加重，则进入第2 步。
        第 2 步，按照结核性脑膜炎治疗2~3周，如未见好转或加重，则进入第 3 步。
        第 3 步，按照新型隐球菌性脑膜炎治疗 2~3 周，然后评估。
        上述治疗过程中应不断寻找微生物学证据、评估倾向性诊断。如果找到微生物学证据，则随时予针对性治疗；如果始终没有微生物学证据，但根据病程、临床表现、脑脊液和影像学变化能够得出倾向性诊断，按照倾向性诊断治疗。

星火

除了经验诊断外，微生物检测很关键。

佳蕙淼淼

不是所有脑膜炎都由微生物病原体所致，其中的非感染性脑膜炎，包括化学性脑膜炎、结缔组织疾病相关脑膜炎和肿瘤相关脑膜病变。

       化学性脑膜炎往往有明确的药物鞘内注射史，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和镇痛药等，且都发生在住院治疗期间或有明确的用药记录，临床很容易排除。
        结缔组织疾病相关脑膜炎容易被医生忽略。诊断时首先应详细询问系统性红斑狼疮、结节病、类风湿关节炎等病史，进行相关的结缔组织疾病指标检测，以及请风湿科医生会诊进行明确和排除。
        由肿瘤免疫介导的免疫性脑膜炎或者转移性脑膜癌，临床可出现相应的脑膜炎症状，有时也可伴发热。需对患者血液标本和脑脊液标本进行肿瘤标志物检测，脑脊液细胞学检查，有时甚至进行重要脏器 CT 和磁共振成像予以明确或排除。
        谢谢楼主的资讯分享！

太湖福音

感谢楼主的资讯分析，院感人员只有掌握更多的有关临床感染诊断知识，不断丰富院感知识，才有利于自己专业的发展。

情不知所起

谢谢老师的分享。CSF抗酸染色仅少数为阳性，是一个事实。
“第四军医大学西京医院脑脊液抗酸染色新技术可以把涂片阳性率提高至 90% 以上”。。。不知道是什么样的新技术，能窥知一二也是好的。

星火

在日常工作中，有许多病的常规检验结果改变不明显比如：小儿细菌感染，约有30一40%患儿血常规细胞数及分类显示正常范围，但血涂片细胞形态会发生明显改变如中性粒细胞出现浆上颗粒增多増粗，空泡，杜勒小体丶内外浆等，因为许多药物及食物会影响血中白细