流感病毒与细菌混合感染研究进展

黄河之水

流感病毒与细菌混合感染研究进展
房琼璇 高燕
在1918年流感大流行中，几乎所有死亡病例都伴有细
菌混合感染，而2009年甲型HlNl大流行中，全球有高达
34％的感染患者在重症监护病房治疗⋯。研究发现，细菌的
混合感染通常发生在流感病毒感染后6 d内，其死亡风险明
显增加。因此，流感病毒和细菌混合感染应引起人们的足够
重视。现就其流行病学特征、发病机制、感染途径、诊断及治
疗综述如下。
一、流行病学特征
流感病毒可引起急性上呼吸道感染，发病急，在世界各
地常会有周期性的大流行。全世界每年感染季节性流感的
人数达10万⋯，大流行病毒株常导致更高的病死率‘2‘3j。在
幼儿、老人和免疫系统受损的人群中流感所致的并发症最为
严重H J。社区获得性肺炎(cAP)往往伴随着流感病毒的感
染，流感诱发的肺炎可以由流感病毒和细菌引起，现在大约
有20％的社区获得性肺炎患者有感染流感病毒的迹象，并
且肺炎是可以作为评估流感严重程度的一个重要指标”J。
流感和细菌混合感染导致的确切病死率并不清楚。从
1976至2009年，每年平均有66 324(45 030～9l 871)例死亡
病例归因于流感和肺炎⋯，虽然年轻群体中流感感染所致的
病死率普遍低于其他年龄组，但1997年流行的甲型H3N2、
2003年悉尼和福建流行的甲型H3N2及2009年流行的甲型
H1 N1却在较年轻年龄组中有更高的病死率∞o。流感病毒
和细菌混合感染使O．5％原来年轻健康的患者和2．5％伴有
基础疾病的老年患者病情更加复杂化【7 J。
二、混合感染的发病机制
早在20世纪三、四十年代，在动物模型上就已经对流感
病毒与细菌混合感染的协同致病性进行了研究呻J。流感病
毒可破坏蛋白质的合成和诱导细胞凋亡，从而致使呼吸道上
皮细胞功能降低甚至死亡‘9o；病毒的神经氨酸酶裂解呼吸道
上皮细胞的唾液酸，有助于增加细菌黏附和传播；流感病毒
凋亡蛋白PBl-F2，虽未表达于2009甲型H1Nl大流行毒株，
但研究发现它可能通过未知的机制增加细菌的易感性¨07；
呼吸道感染的致病菌能产生各种蛋白酶或促进宿主产生炎
症性蛋白酶，因此细菌混合感染可能通过血凝素的活化促进
肺内病毒的繁殖和增强病毒的致病性，其可能的机制如下：
(1)细菌蛋白酶使血凝素直接裂解活化；(2)细菌所致的纤
维蛋白溶酶原活化所介导的血凝素裂解活化；(3)细菌感染
所致的肺内病毒活化酶分泌促进其所介导的血凝素裂解活
化⋯。
三、混合感染的途径
有3种可能导致混合感染的途径：(1)流感病毒感染后
继发细菌感染；(2)2种病原体基本上同时感染；(3)细菌感
染后继发流感病毒感染；病毒与细菌混合感染的3种途径
中，病毒感染后继发细菌感染是最主要的，另两种可能途径
仅仅是动物模型上做出的，是否符合临床实际尚待研究。
1．流感感染后继发细菌感染：典型的继发细菌性感染
过程包括最初流感症状的恢复和随之而来的继发性症状
(如咳嗽或发热)¨“，动物实验也支持了这一临床观点。
【JeVine等¨副发现感染流感病毒的小鼠降低了清除继发细菌
感染的能力；Tashiro等¨41发现金黄色葡萄球菌分泌一种可
以裂解血凝素的蛋白酶，可激活流感病毒的感染性，流感病
毒在肺内迅速复制，引起致命性的损伤；另外，对志愿者的研
究发现流感病毒的感染增加人呼吸道细菌定植的概率¨“。
Morens等¨6。曾对H1N1流感的死亡病例肺组织切片进
行了鉴定，发现肺组织完全符合严重细菌性肺炎的病理改
变。阿根廷的一项研究数据也表明，2009年甲型H1N1流感
中，其病死率为4．5％，远大于世界的平均水平0．6％，多数
流感死亡病例存在上呼吸道常见细菌所造成的感染，病原菌
包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡
萄球菌，经统计56．4％的重症病例合并肺炎链球菌感染，而
轻症病例仅为25％，这提示流行造成的高病死率与并发细
菌感染，尤其是肺炎链球菌感染密切相关。31。
2．流感病毒和细菌同时感染：流感病毒和细菌都可以
通过咳嗽或打喷嚏传播，然而同时感染流感病毒和细菌到什
么程度才能引起CAP还未确定。另外，流感病毒复制的速
度比细菌快，因此即使同时感染，临床症状也会循序地表现
出来Ⅲ。。有研究发现，A型流感病毒与肺炎链球菌和呼吸
道合胞病毒合并感染最常见，其次是A型流感病毒与金黄
色葡萄球菌，并且儿童甲型ⅢN1患者更容易继发细菌感染㈣⋯。
3．细菌定植或感染后继发流感：如果细菌先于流感病
毒感染，由流感病毒导致的上下呼吸道的病变能够使原来感
染的细菌成功逃避宿主的免疫反应，从而侵入肺部导致肺
炎。寄居于鼻咽部的细菌会频繁地进入肺部，流感病毒的入
侵影响了自身免疫反应使肺部更易于细菌入侵，导致继发性
肺炎⋯。。在小鼠模型实验中，接种肺炎链球菌3 d后再感
染流感病毒，肺炎的症状很快表现出来，并且更易于将流感
传播给同窝小鼠’2⋯。而在另一个实验中发现，肺炎链球菌
感染后继发流感与流感继发肺炎链球菌感染相比具有一定
的保护作用‘2⋯。据wH0统计，全球每年有超过120万人死
于肺炎链球菌感染，在发达国家如美国，儿童肺炎链球菌的
发病率约为19％，****约为11％，仍然是导致死亡的十大原
因之一㈨。
四、混合感染的诊断
流感样(体温≥38 qc、咳嗽、肌肉酸痛、全身乏力、头痛
等)病例’2”，伴有下呼吸道感染症状、肺炎症状(咳嗽、呼吸
困难、呼吸急促及缺氧)或出现脓毒症的病例，都可能诊断为
混合感染。在影像学改变上，病毒性肺炎患者肺部病变多表
现为间质渗出性改变，而细菌性肺炎患者肺部病变多表现为
肺泡渗出性改变。然而，细菌、病毒的单独感染或二者的混
合感染可能产生各种胸部放射线检查改变，这些改变只是有
助于特定病原体的诊断。
混合感染中流感病毒的检测方法主要包括：快速抗原检
测技术，血清学诊断，细胞培养分离法，病毒核酸检测等，快
速抗原检测技术在30 min内即可得出结果，快速易行，常用
于大量病例的初筛，但其假阴性率达70％L241；同时，
A冀0“tsas等忙纠报道快速抗原方法检测甲型流感的敏感度在
40％～85％；因此用快速抗原方法检测进行临床诊断需结合
甲型流感病毒核酸检测结果。血清学诊断主要是对患者血
清中的抗体水平进行检测。目前ELIsA法检测具有特异性
强、灵敏度高、重复性好等特点，在流感病毒的血清学诊断中
渐渐得到应用Ⅲj。细胞培养分离法被认为是鉴定流感病毒
的金标准，但其操作复杂、耗时过长、阳性率偏低而限制了其
临床应用。病毒核酸检测包括PcR技术和核酸杂交，PcR
技术有多种，如逆转录PCR、实时荧光定量PcR、巢式PcR
等，检测快速且灵敏度高旧“。
混合感染主要的临床检测方法包括：血培养，痰液微生
物检测(如革兰染色和细菌培养)，肺炎链球菌尿抗原检测
等。对疑似细菌混合感染病例，至少应在血标本中找到败血
症的证据，痰液微生物检测时，之前抗生素的使用加上标本
收集和处理不当会导致痰培养假阴性，因此痰液培养阴性可
能无法排除细菌混合感染‘2⋯。另外，肺炎链球菌尿抗原检
测假阳性率较低，但在一些情况下有助于临床医师的诊断与
治疗。
五、混合感染的治疗
1．抗病毒治疗：大多数发生了轻症流感或流感康复过
程中的患者，都不需要抗流感病毒药物进行治疗或预防。但
是．表现为疑似流感和更严重症状如有下呼吸道感染证据或
临床病情恶化的患者，无论既往健康状况或年龄如何，都应
迅速接受经验性抗病毒治疗旧⋯。用于流感病毒感染治疗的
奥司他韦和扎那米韦的疗效已在多个随机对照试验进行评
估。对10个随机对照临床试验进行荟萃分析，发现对于已
被证实的流感患者，在临床症状发生后36 h内服用奥司他
韦，下呼吸道并发症在试验主要终点(支气管炎、下呼吸道感
染或肺炎)时减少了55％，在症状首发的24 h内服用奥司他
韦具有更好的效果，可缩短40％的病程”⋯。whitley等【3¨
发现与对照组相比，早期服用奥司他韦可降低老人28％并
发症发生率，儿童的流感严重程度降低了29％且病程缩短
了35％。
2．抗生素治疗：2009年在我国甲型H1N1和2013年
H7N9禽流感重症病例救治中一个最大错误就是早期病毒
感染阶段过度广谱抗生素治疗，以至后期多重耐药菌和真菌
感染，造成极大治疗困难。但是一旦发现与肺炎有关的临床
症状，不管是否有流感感染，应在合理使用抗生素的前提下，
早期经验性的用药，之后应针对从血液或痰标本分离出的特
定病原菌进行调整‘3“。常见的细菌感染为肺炎链球菌，其
次为流感嗜血杆菌，有时可继发金黄色葡萄球菌感染"]。对
于医院感染相关性肺炎，不论是否合并流感感染，均应根据
当地抗生素敏感性选择经验性抗生素治疗。在大规模观察
性研究中发现，cAP患者入院后4—8 h内接受抗生素治疗，
患者的病死率明显降低’3引。尽管病毒和细菌混合感染抗生
素应用的最佳时机并没有确定，但其应具有很好的针对性。
六、小结
流感病毒和细菌混合感染使肺炎的发病率和病死率显
著升高。流感疫苗仍然是最实用的预防混合感染的方法，应
当鼓励年龄>6个月的个体使用。13价肺炎球菌结合疫苗
(PCVl3)适用于2～5岁的儿童。在对美国各州的住院患者
资料库进行大规模观察性研究时发现，2009年流行性甲型
HlNl流感发病高峰为8月下旬至12月中旬，与以往6年的
季节性发病基线相比，5～65岁中的那些没有常规接种肺炎
链球菌疫苗的患者，其肺炎链球菌肺炎住院率显著增加13“。
尽管现在的医疗技术有了长足的进步，但发达国家重症
监护病房仍有高达1／3的混合感染患者死亡旧5‘。因此，研
制针对流感病毒和常见细菌病原体(特别是金黄色葡萄球
菌)疫苗的技术需要进一步发展，快速诊断流感和细菌混合
感染的准确性有待提高。同时，我们需要通过研究进一步明
确流感病毒和细菌混合感染复杂的发病机制，从而为临床提
供新的治疗方法。

黄河之水

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