Actelion公司艰难梭菌相关腹泻抗生素进入三期临床试验
Actelion（SIX: ATLN）公司近日宣布，公司已经决定推进抗生素cadazolid在艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）患者中的III期临床试验。做出这项决定是基于治疗剂量探索性II期临床研究（随机化84名患者）的结果。该研究评估了3种剂量cadazolid（口服给药，每日两次）的有效性、安全性和耐受性，万古霉素（125毫克口服，每日4次）作为阳性性对照，为期10天。由于该研究样本大小所限，该研究没有进行cadazolid和万古霉素的统计学比较。该项II期临床试验的结果表明，在治疗的主要终点，包括CDAD治愈率以及持续治愈率，所有剂量的cadazolid的治疗效果与万古霉素相似或更好。治愈率的定义为无腹泻，并且在最后一次治疗剂量后24到72小时治愈监测期内不需要进一步的CDAD治疗。持续治愈率的定义为治疗后4周以上无腹泻复发。与万古霉素相比，所有剂量的cadazolid复发率较低。复发率的定义为一次新的腹泻发作，并且艰难梭菌毒素试验阳性。临床开发部主管Guy Braunstein博士（MD）评论道，“这是cadazolid第一次用于治疗患者，并且这种新类别的抗生素显示出非常令人鼓舞的临床数据。试验结果提供的信息明确，支持在III期临床试验中进行进一步评估。我们将很快获得微生物和药物动力学评估的结果，那时我们将更好地了解cadazolid的特征属性。。”cadazolid的安全性和耐受性均为良好，到目前为止尚未出现安全问题。一旦完成cadazolid探索性剂量研究的全数据分析，Actelion公司将会与卫生主管部门讨论III期试验的细节。Actelion公司将通过科学报告和发表文章的方式来展示该研究的结果。首席执行官Jean-Paul Clozel博士（MD）评论道，“今天，Actelion公司实现了战略性的显著性进展。Macitentan（注册商品名为Opsumit）取得了里程碑式的结果，这将维持和发展我们在肺动脉高血压领域的业务。公司的中期目标是建立第二项特色药物专营权，而当前我们获得ponesimod治疗银屑病和cadazolid治疗CDAD的良好结果，这为中期目标的实现奠定了基础。”艰难梭菌相关性腹泻中cadazolid的应用Cadazolid的研究是一项多中心、双盲、随机、阳性对照、平行分组、探索治疗剂量的调查研究。该研究在艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）患者中评估了三种剂量cadazolid（为期10天，每日两次口服给药）的疗效、安全性和耐受性。当前CDAD的标准治疗方案是口服万古霉素（每次125毫克，每日4次，为期10天）。84名患者入选后，该项研究于2012年12月完成。研究中疗效测量方法同大多数急性感染性疾病一样，CDAD的II期临床试验中评估治疗疗效的临床最相关参数是治疗结束时的临床反应（本试验中主要是无腹泻），在治愈测试访问时评估临床反应（最后一次研究治疗剂量后24到72小时）。在当前和过去的CDAD临床试验中，一直将临床治愈率作为主要终点。在CDAD中，疾病复发是另一项重要的参数。治疗结束后4周内复发被选为主要的次要终点。关于cadazolidCadazolid的化学名为喹诺酮-恶唑烷酮，是一种新型嵌合型抗生素，在喹诺酮类抗生素基础上嵌合恶唑烷酮结构。它是艰难梭菌（C. diff）蛋白质合成的强效抑制剂，最终导致强效抑制毒素和孢子形成。在临床前研究中，cadazolid显示出，在人类艰难梭菌相关性腹泻肠道模型中和体外对C. Diff临床分离株具有强效活性抑制作用，同时对正常的肠道菌群影响力十分有限。另外，cadazolid发生耐药的趋势较低。Cadazolid的吸收可以忽略不计，具有肠腔内浓度高、全身暴露量低的特性，即使是在严重CDAD病例（肠壁被严重损坏，药物渗透性潜在性增加）中亦如此。已经观察到的cadazolid临床前和临床药理学特性和安全特性支持该药在CDAD中进一步的临床开发。艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌（C. diff）是一种革兰氏阳性、厌氧，形成孢子的细菌，它是院内腹泻的主要致病原。难辨梭菌相关性腹泻（CDAD或CDI）是一种严重的危及生命的疾病，通常是广谱抗生素使用期间或之后C. diff产毒菌株在结肠内过度生长而导致的。CDAD是一个重大的医疗问题，并且是老年住院患者患病的主要原因。在西方国家中，近几年CDAD的发生率和严重程度有所增加，并且已经发现了新型高毒性和流行性菌株，其特点是过量产生毒素和其它毒性因子，并且会对喹诺酮类药物（例如莫西沙星）产生获得性耐药。当前CDAD的抗生素治疗包括万古霉素和甲硝唑。二者的治愈率一般为85-90%，复发率为15-30%，复发原因是C. Diff会产生孢子，而孢子能够耐受抗生素治疗和常规消毒。在患者肠道中和/或医院环境中存活的孢子可能在抗生素治疗后CDAD再感染和复发中起重要作用，有报告指出，万古霉素和甲硝唑在亚抑菌浓度下会促进体外孢子形成。过去30年内只有一种新型抗生素非达霉素（fidaxomicin）被批准用于该适应症，所以需要具有改进性能的新药物，特别是那些能有效治疗感染性高毒性菌株和具有低复发率的药物。【利奈唑胺治疗MDR-TB和XDR-TB】利奈唑胺用于耐多药肺结核缺乏临床数据支持，即常说的"off-label"药物。这项共包含12项研究的meta分析证实，对于MDR-TB和XDR-TB病人，含有利奈唑胺的抗结核治疗是有显著疗效的，但需要注意相关副作用，包括贫血，周围神经病和胃肠道反应http://t.cn/zjDL3wd
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