β-内酰胺类抗生素的作用特点与研究方向

星火

袁  成
(军区总医院 济南250031)

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型的青霉稀类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。与其他抗菌药物一样，β-内酰胺类抗生素的研究开发、更新换代非常快，尤其是目前在我国这类抗生素的上市速度也很快，如1980年代进入临床的19种、1990~1996年间的24种β-内酰胺类抗生素目前在我国几乎均已上市，与美国几乎同步[1,2]。由于品种繁多，新品种占的比重很大，虽然为临床医生广泛的选择药物提供了条件，但同时这种选择的难度也增加了许多。本文对β-内酰胺类抗生素的作用特点以及研究方向进行了归纳，以便于临床医生在应用这类药物时的选择。
1 青霉素类抗生素[1-3]
    由苄青霉素发展而来的一类抗生素，具有共同的β-内酰胺结构，作用于繁殖期细菌的细胞壁，属杀菌性抗菌素。具有高效低毒、选择性强、抗菌谱广、体内分布好的特点，故临床应用仍比较广泛。常用青霉素类抗生素的分类及作用特点见表1。

                                 表1 青霉素类抗生素分类及其作用特点[3]

分类    作用特点                             代表药物

天然       抗G+球菌    青霉素G(Penicillin G)、青霉素V(Penicillin G)、Phenethicillin

耐酶     抗葡萄球菌   甲氧西林(Mathinillin)、苯唑西林(Oxacillin)、奈夫西林(Nafcillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、 双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)

氨基类 抗一般G－杆菌 氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、Cyclacillin、 Hetacillin

羧基    抗绿脓杆菌   阿唑西林(Azlocillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、美洛西林   (Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)


青霉素类药物临床使用逐渐一是由注射剂型向口服剂型发展，如口服青霉素V、氨苄西林和阿莫西林的片剂、胶囊剂等；二是向药物+β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂发展，如舒氨新、安灭菌等，1990年代唯一进入临床的青霉素类新制剂品种他唑新(Tazocillin)，是由新的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(Tazobactam)与哌拉西林以1：8组成的制剂。
    当前该类药物的主要研究方向是：(1)增加对青霉素结合蛋白的亲合力，可提高抗菌活性和扩展抗菌谱；(2)筛选对β-内酰胺酶稳定和抗β-内酰胺酶的药物；(3)上述两种趋向结合的药物；(4)寻找具有特色的强力β-内酰胺酶抑制剂，重点仍在青霉砜类。
2  头孢菌素类抗生素[3-5]
    分子结构中含有头孢烯结构的合成半合成抗生素，分为头孢烯类(Cephalosporins)和头霉烯类(Cephamycins)。与青霉素类结构的不同在于母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)取代了6氨基青霉烷酸(6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶。作用机理与青霉素类相似。表2为1～4代头孢类抗生素。
    第一代对除肠球菌属、MRSA和表皮葡萄球菌属以外的多数G+球菌有抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌也有抗菌活性。氨氯头孢是第一个临床应用的碳头孢烯，是用碳原子取代头孢克罗母核中硫原子，所以有人[2]将其归入第二代，其抗菌谱和活性与头孢克罗基本相似。头孢丙烯是用丙烯基取代头孢羟氨苄3位和尾链的甲基，抗G+球菌活性提高。
    第二代头孢烯类的抗G+球菌活性比第一代低，但对多数G－杆菌具有较强活性，尤其对流感嗜血杆菌、肠杆菌属和吲哚阳性变形杆菌的抗菌活性更强；第二代头孢霉类对某些G－杆菌尤其是对厌氧菌包括脆弱拟杆菌具有显著的抗菌活性。  

                     表2  1～4代头孢类抗生素

第一代：

    注射用：头孢噻吩(Cephalothin)、头孢噻啶(Cephloridine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢拉定(Cefradine)、头孢已氰(Cefacetrile)、头孢匹林(Cefapirin)、头孢硫呋(Cefathiamidine)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢霉素C(Cephamycin C)n；

    口  服：头孢氨苄(Cepalexin)、头孢曲嗪(Cefatriziae)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢丙烯(Cefprozil)*、氯碳头孢(Loracarbef)*

第二代：

    注射用：头孢孟多(Cefamandole)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢替安(Cefotiam)、头孢西丁(Cefoxtin)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢美唑(Cefametazole) *、头孢尼西(Cefonicid) *、头孢拉尼(Ceforanide)；

    口  服：头孢克罗(Cefaclor)、头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)、头孢替安酯(Cefotiam hexetil)

第三代：

    注射用：头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢哌酮(Cefperazone)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢地嗪(Cefodizime) *、头孢拉宗(Cefbuperazone) n 、头孢米诺(Cefminox) n、氟氧头孢(Flomoxef)、拉氧头孢(Latamoxef) n 、头孢米唑(Cefpimizole) n、头孢匹胺(Cefpiramide) n

    口  服：头孢克肟(Cefixime)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) *、头孢特仑酯(Cefteram pivoxil) *、头孢美他酯(Cefetamet pivoxil) *、头孢地从(Cefditoren piroxil) *、头孢地尼(Cefdinir) *、头孢布坦(Ceftibuten) *

第四代：注射用：头孢匹罗(Cefpirome) *、头孢吡肟(Cefepime) *


n为非典型头孢菌素，*为1990年代进入市场的药物

    第三代的主要特点是对Ｇ－杆菌的活性很强，对G+球菌活性比第一代低。但头孢噻肟、头孢唑肟和头孢曲松对脆弱拟杆菌活性差；头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有显著活性，这是其他第三代所没有的特征；头孢克肟对金黄色葡萄球菌活性非常差；但头孢泊肟酯对金黄色葡萄球菌具有较强的作用。
    第四代头孢类抗生素的特点是增强了对G+球菌的活性，其特性与第三代的头孢地嗪相似。
    下列药物有明显使用特性，头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶和头孢吡肟能够穿透血脑屏障，也可由于脊髓腔内给药；注射用头孢噻吩和头孢匹林仅供静脉注射；其他则可以静脉注射也可以肌肉注射。
    针对第三、四代抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌活性差的特点，今年的主要研究方向为：(1)提高抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌的活性；(2)口服药物的开发研制；(3)探索与抗菌机理不同的药物如喹诺酮类进行嫁接的可行性，以期扩展抗菌谱、增强活性以及改善药代动力学特征。
3  青霉稀类抗生素[6-9]
    这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素，包括青霉烯类(Penems)和碳青霉烯类(Carbapenems)，特点是对β-内酰胺酶稳定，并且抗菌谱广，对G+菌和G－菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。目前上市的亚胺培南(Imipenem)、培尼培南(Panipenem)和美罗培南(Meropenem)均属于碳青霉烯类，青霉烯类尚无上市品种。
    亚胺培南1980年代上市，临床评价颇高，但其易被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，半衰期只有1h，为此现在主要用其与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(Cilastatin)的复方制剂泰能(Tienem)；培尼培南1990年代上市，与亚胺培南性能相似，但肾毒性较强，现在临床应用的为与有机离子转运抑制剂倍他米隆(Bactamipron)的复方制剂Carbenin，倍他米隆可以阻碍β-内酰胺类药物在肾毒性部位的吸收；美罗培南，属于A1-碳头孢烯类(Carbacephem)，4位有甲基，对DHP-1稳定为该药特点，可单独使用，抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南相似。
    目前该类抗生素的研究方向为对DHP-1稳定的药物和半衰期长的药物。
4  单环内酰胺类抗生素[7,8,9]
    单环内酰胺类抗生素也称为单环菌类抗生素，特点是对β-内酰胺酶稳定，是一类抗G－杆菌的窄谱、非典型β-内酰胺类抗生素，对绿脓杆菌的活性与头孢他啶相近。
    氨曲南(Aztrenam)和卡卢莫南(Carumonam)是1980年代后期推向市场的此类药物。其共同特点为对G－需氧菌有很强的活性，对绿脓杆菌活性优于头孢噻肟和头孢哌酮，略低于头孢他啶；对G+需氧菌和厌氧菌几无作用；对β-内酰胺酶稳定，对某些耐头孢菌素的G－杆菌仍有效。
    当前该类药物正在加强对G+和厌氧菌有较强活性的衍生物的筛选，已进入临床试验的品种有Glaximonam、Oximonam、Pirazomonam和Tigmonam等。
5  β-内酰胺酶抑制剂[10-14]
    许多因素可导致细菌对抗菌药物产生耐药，但其中最危险的因素为细菌反复与亚致死量抗菌药物接触，而用药方法不当是造成这一现象的最主要原因。据统计，约有50%以上的病人住院期间接受抗菌药物治疗，所有这些病人中又有超过50%因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用药。有资料显示我国广州地区不合理应用抗菌药物的比率达90%。不合理应用抗菌药物的最终结果选择性保留耐药能力强的致病菌，及产生所谓选择压力，G+菌的产酶株已达100%，G－杆菌的产酶株已达85%以上。
    按Richmond-Sykes的分类，G－杆菌产生的β-内酰胺酶分别由质粒介导和染色体介导，前者包括TEM(classⅢ)、OXA和PSE(classⅤ)；后者包括头孢菌素酶(classⅠ)、青霉素酶(classⅡ)和广谱酶(classⅣ)。上述每一种酶可以有达数百种亚型。常见β-内酰胺酶检查结果见表3。

                   表3  医院感染常见致病菌的β-内酰胺酶检查结果

致病菌        株数  产酶率（%）      致病菌          株数     产酶率（%）

大肠杆菌       451      85        金黄色葡萄球菌

克雷伯菌属     418      93                MSSA        75      90

铜绿假单胞菌   345      98                MRSA        184     100

不动杆菌属     285      95        凝固酶阴性葡萄球菌

肠杆菌属       268      88                MSCoN        71      85

其他假单胞菌    53      98                MRCoN        153     100

沙雷菌属        47      89        肠球菌属             165       0


β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被其分解。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂均为青霉烷类，克拉维酸(Clavulanic acid)属氧青霉烷类，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)属青霉烷砜类，未上市的包括溴巴坦(Brobactam)和BRL-42715等。这些药物的直接抗菌活性很微弱，但酶抑制作用满意。
    目前临床应用β-内酰胺酶抑制剂有两种方式，即β-内酰胺酶抑制剂的药物与β-内酰胺类抗生素联合应用，由医生处方，根据不同情况和微生物学检查结果灵活处置；两者制成的复方制剂。
    舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，但较克拉维酸和他唑巴坦弱，对染色体介导的ClassⅠ酶有微弱的抑制作用。和氨苄西林组成的制剂舒氨新(优利新)可使氨苄西林对肠道G－杆菌的50%抑制率提高到60%～80%，且对耐药菌株作用尤其明显。但舒巴坦与头孢哌酮组成的复方制剂舒普深(Suloerazon)，因为并不比舒氨新的作用更明显，尤其是舒巴坦对ClassⅠ酶作用微弱，因此有专家建议应用另一种新型β-内酰胺酶抑制剂BRL-42715进行组方。
    克拉维酸对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶、G－杆菌产生的由质粒介导的TEM和SHV等以及克雷伯杆菌、普通变形杆菌和脆弱杆菌产生的由染色体介导的β-内酰胺酶有明显抑制作用，但对染色体介导的ClassⅠ酶没有抑制作用，因而不宜与头孢菌素类抗生素合用或组成复方制剂。克拉维酸与阿莫西林组成的复方制剂安灭菌(安美汀，Augmentin)可大大提高阿莫西林对肠道产酶的G－杆菌、克雷伯杆菌、普通变形杆菌、脆弱杆菌、布拉汗菌、流感嗜血杆菌的活性，但对MRSA感染的治疗时提高不明显。克拉维酸与替卡西林组成的复方制剂泰门汀(特美汀，Timentin)可明显提高替卡西林对大肠杆菌和克雷伯杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。
    他唑新(特治星，Tazocillin)是哌拉西林与他唑巴坦组成的复方制剂，能增强对一般G－杆菌的活性，但不能提高对绿脓杆菌的活性。他唑新用于临床治疗下呼吸道感染的有效率可达到87.5%～96%，泌尿道感染有效率95.7%，皮肤软组织感染的有效率75%～93%，腹腔感染的有效率92.7%，细菌清除率76%～95%。比较克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦与哌拉西林联合制剂的作用，他唑巴坦明显好于前两者。这是因为他唑巴坦的抑酶作用与舒巴坦和克拉维酸相似较强，并对染色体介导的ClassⅠ酶有一定作用。
    β-内酰胺酶抑制剂虽然提高了抗生素对耐药菌株的作用，但只是解决了致病菌耐药机制中的一个方面而非全部，或讲有作用但有限。有些细菌可以产生大量的广谱酶，TEM酶和SHV酶的数量大的可以忽略酶抑制剂的存在，故进一步研究开发新的酶抑制剂仍是迫切的一个工作。
    随着对药物的有关结构和抗菌活性、β-内酰胺酶稳定性和毒性之间关系的进一步了解，β-内酰胺类抗生素的研究开发将会继续深入，将会有更优异的品种上市。并且近年在研究开发过程中发现，有氧青霉烷类化合物如G-0069A、B、C以及O-苯基棒丝氨基酸等具有强力抗癌作用，单环β-内酰胺衍生物YM-14673具有很强的促甲状腺激素作用，预计β-内酰胺类化合物抗菌以外的新用途也会不断被发现。

参考文献

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heyuhuan

谢谢老师,及时雨啊,我正在找资料呢,您就发上来了,太好了:handshake

长江

呵呵，在这我只有学习的份！

zhaoting08

学无止境:) :'(

星火

很好的问题!
为详细说明,转贴一篇张永信教授论文供参考!

gjs661

星火版主提供的资料，对用药临床很有指导意义。更多的临床医生看到、了解、应用就好了。

梦烟（依然93）

下载学习，谢谢星斑提供资料！

lvdongqin1963

谢谢星斑老师提供资料，真是太谢谢了。