谈异质性检验和处理
一、异质性的定义和来源1、Cochrane 网站的术语网页中将异质性定义为：① 广义上描述参与者、干预措施和一系列研究间测量结果的差异和多样性，或那些研究中内在真实性的变异。② 专指统计学异质性，用来描述一系列研究中效应量的变异程度，也用于表明除仅可预见的偶然机会外研究间存在的差异性。
其实，异质性就是“纳入同一个 Meta 分析的所有研究间存在的差异”。广义的概念就是各个方面的不同，狭义概念仅指统计学差异。
2、来源和分类
Cochrane Handbook 将 Meta 分析的异质性分为：临床异质性、方法学异质性和统计学异质性
（1）临床异质性是指：参与者不同、干预措施的差异及研究的终点指标不同所导致的变异。
（2）方法学异质性是指：由于试验设计和质量方面的差异引起的，如盲法的应用和分配隐藏的不同，或者由于试验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异。
（3）统计学异质性是指：不同试验间被估计的治疗效应的变异，它是研究间临床和方法学上多样性的直接结果。统计学计算异质性以数据为基础，其原理是各研究之间可信区间的重合程度越大，则各研究间存在统计学同质性的可能性越大，相反，可信区间重合程度越小，各研究之间存在统计学异质性的可能性越大。
临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者是相互独立又相互关联的，临床或方法学上的异质，不一定在统计学上就有异质性表现，反之亦然。
小弟愚见，我认为，在异质性的分类和来源这个问题的理解上有2点我们必须注意。
1、三者的关系
A 临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者是相互独立又相互关联的；B 临床或方法学上的异质，不一定在统计学上就有异质性表现；C 统计学上有异质性，也白代表临床或方法学上有异质性； D 但寻找临床或方法学上的不同，可以提示统计学异质性的来源。
其实，小弟认为，第四点理解更重要。比如，我们在做meta时，合并统计量之前发现有异质性，很多人这个时候会有这样的疑问，“我该怎么办？”
对于这个问题，其实很简单，产生疑问的原因就在于：系统评价员对可能产生异质性的原因，或者说异质性的来源不甚清楚。通过本帖，我想大家应该心中有数了。同时，在理解下面将要提到的“异质性处理措施”的时候也就顺理成章了。
2、掌握异质性来源意义
它提醒我们在做系统评价前，制定纳入排除标准和文献质量评估很重要。因为，如果这两点做不好，很可能会导致纳入研究间异质性很大。因此，我们完全可以在纳入和排除文献时，针对临床和方法学异质性的来源，制定相应的标准。以尽可能减少异质性的来源 二、减少纳入临床异质性和方法学异质性研究的措施
紧接上帖。因为临床异质性和方法学异质性多是研究设计的问题，因此，我们完全可以在检索和纳入文献时，采取一定措施，减少这两者带来的异质性。方法有
1、为了确保纳入研究临床上的同质性：(1)首先要制定严格、统一的纳入和排除标准，只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析；(2)其次，考虑研究对象、处理因素等的一致性.
2、为保障方法学上的同质性，还必须对将合并的研究进行严格的质量评价，包括随机方法、盲法实施、随机方案隐藏、是否采用意向性治疗分析、是否具有基线相似性等。
只有在临床和方法学上都具有一定的同质性的基础上，方可进入研究间的统计学异质性检验和下一步的合并。
我们在做meta分析前，必须要做的事有两件：A 确定文献的纳入和排除标准；B 纳入文章的质量评分，例如jadad评分、QUADAS评分等 尽管在 Meta 分析时, 通过制定严格统一的纳入和排除标准, 只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析, 在一定程度上可以确保纳入研究的同质性, 但是由于一些潜在的混杂因素的存在, 仍能出现一些研究不同质的情况, 因此, 在对各个独立研究的结果进行合并前应该进行异质性评价。
故而，本贴将讲述几种异质性检测的方法。请各位补充
三、统计学异质性的几种定量检验方法
1、Q 统计量 该检验的无效假设为纳入各研究的效应量均相同。
Q 服从于自由度为 k-1 的χ2分布，Q 值越大，其对应的 P 值越小。
2、I2 统计量 I2 统计量反映异质性部分在效应量总的变异中所占的比重。
I2=100%×(Q-df)/Q，其中 Q 为 Q 统计量，df 是它的自由度（即研究总个数减去 1 得
到的数值）。
A、当 I2=0（如果 I2 为负值，我们设它为 0）时，表明没有观察到异质性，
B、I2 统计量越大异质性越大；异质性的低、中、高程度分别用 I2 统计量 25%、50%、75% 表示。
C、若I2>50%，则说明存在比较明显的异质性 。
3、 H 统计量
H等于 Q/k - 1 的平方根
H 的95 %CI: exp (ln H ±Zα ×S E) （详细步骤不再详述）
统计量 H 值为 1 表示各研究间无异质性,（1）若 H > 1.5 提示研究间存在异质性; (2)H < 1.2 则提示可认为各个研究是同质; (3)若 H 值在 1.2 和 1.5 之间, 当 H 值的95 %CI 包含1 ,在0.05 的检验水准下无法确定是否存在异质性, 若没包含 1 则可认为存在异质性。
4、Galbraith 图法
对于每一个试验，以 Z 统计量（效应量除以它的标准误（b/se））为纵轴、标准误的倒数（1/se）为横轴作图。回归线穿过原点代表着固定效应模型的合并效应量，在这条直线的上下两个单位处与Meta 分析中固定效应模型的合并效应量的斜率相等的 95%可信区间作两条平行线。
若该 Meta 分析各研究无异质性，我们将看到所有点落到可信区间回归直线的内部
该法提供了一个图形化的显示可以直观得到 Meta 分析中具有异质性的异常点。
5、L’Abbe 图
该图由 L’Abbe 等在 1987 年提出，通常用于 RCT 的二分类变量数据的 Meta 分析异质性检验。根据每个研究的处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率作图，若研究结果同质，则所有点呈线性分布，若偏离该线过远，则表明该研究结果为异常（在敏感性分析时，我们就可以把这个点作为检测点，将该研究排除后在合并统计量）
6、森林图
森林图是 Meta 分析中最常用的图表法, 它可显示单个研究和合并的效应量及其相应的可信区间, 如果单 个研究结 果间的可信区间有很少的重叠, 则提示研究间可能存在异质性。原理很简单，不再详述。
注意：1、前 3 种检验方法为数值型变量，可同时采用，综合得出是否存在异质性及异质程度的大小；
2、Q 统计量检验效能较低，（A）在纳入研究数目较少的情况下，有时出现假阴性结果。可考虑提高检验水准，如 α=0.10，以增大检验效能。（B）另外如果存在设计缺陷或发表性偏倚，以及纳入研究过多，则又有可能出现假阳性结果，即 P<0.05， （C）采用分层分析法研究异质性时, Q 检验结果更不稳定。 所以在应用 Q 检验法时，解释结果应慎重
3、H 和 I2 统计量经过对自由度的校正，不会受到文献数目变化的影响，异质性结果检验较为稳健。（如果我们分析异质性时，三种数值变量的结果不一致，这时我们就可以根据其特点，对其作出合理解释了）（同时我们也可以在做异质性评价时，根据其特点选择相应的方法）
4、作图法的好处：（A）Galbraith 图、L’Abbe 图、还有森林图这三种作图方法最大的好处就是：能看出异质性来源的异常点，清晰、明了、直观；
（B）L’Abbe 图仅适用 RCT 的二分类变量数据，可直观地看出处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率的关系。显示异质性来源。
5、作图法的缺点： 对任一数据的视图, 甚至是对同一图表, 不同的人可能有不同的解读。 所以, 尽管图示法对评价异质性有帮助, 但解读它们时必须小心, 尽可能地应用合理的统计学检验法来评价视觉上观察到的异质性趋势或类型 四、存在异质性是，我们该怎么办？
1、 探讨异质性的来源、按亚组分析
首先，我们可以从临床异质性和方法学异质性的角度限制异质性的来源，严格实施既定的纳入排除标准，这样就能保证我们最终纳入的研究具有较好同质性。同时，如果纳入研究有异质性，我们可以按不同设计方案、研究质量、参加人群特征、治疗时间的长短等分成亚组，进行亚组分析。
2、选用随机效应模型合并效应量
3、进行Meta回归及混合效应模型
4、敏感性分析
① 按不同的研究特征，如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，对纳入文献进行分层 Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。
② 采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异。
③ 从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行 Meta 分析，比较前后合并效应间有无显著性差异。
④ 改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入研究重新进行 Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。
其实，敏感性是对合并效应量稳定性的分析。通过改变合并方法、文献的纳入排除标准之后，再进行统计合并，看合并效应量是否改变。如果改变，则说明文献或者合并方法有问题。同时也提示了的来源。如果效应不变，则说明合并量稳定。
5、 放弃作Meta分析
若异质性过于明显，特别是具有明显的临床异质性、方法学异质性而无法通过上述几种方法解决时，可考虑放弃作Meta 分析，只对结果进行一般的统计描述。
一直也是看不懂，看了蓝鱼老师的本贴，有点儿了解，但还要继续深入学习本文，谢谢老师分享。 很好，下载下来好好学习！
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