碳青霉烯类：临床药学实务
抗菌谱 极广对各种需氧G+菌：链球菌属、MSSA等、肠杆菌科细菌、除嗜麦芽窄食单胞之外的非发酵菌及厌氧菌等均有强大抗菌活性；本类药对ESBL稳定性高，近年来铜绿假单胞菌及不动杆菌的耐药性上升较快；亚胺培南偶可引起抽搐及诱发癫痫，故不适用于中枢神经系统感染。临床上主适用于多重耐药革兰氏阴性杆菌所致的医院内感染、脆弱拟杆菌等厌氧菌和需氧菌混合感染的重症患者、病原菌尚未查明免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗、中性粒细胞减少所难治性感染、耐药肺链炎球菌感染等。本类品种主有：亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗培南、吡阿培南、厄他培南、帕尼培南/倍他米隆等。附1：亚胺培南与美罗培南临床上使用有什么不同区别：1、亚胺培南在临床应用中易被DHP-Ι水解，对CNS及肾的毒性大，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-Ι抑制剂。美罗培南在C-1位有一甲基，对DHP-Ι高度稳定，减轻肾毒性；在C-2位有吡咯烷基团取代，增强了对革兰阴性杆菌抗菌活性,又降低了其对肾及中枢的毒性。2、亚胺培南对葡萄球菌属PBP1和PBP4亲和力强，美罗培南虽对PBP1有较强亲和力，但对PBP4作用低于亚胺培南。亚胺培南对大肠埃希菌的PBP1a和PBP2a亲和力比美罗培南强，美罗培南对大肠埃希菌的主要靶位是PBP2，对铜绿假单胞菌的主要靶位是PBP3。3、亚胺培南优先与PBP2结合，可同时抑制内肽酶和糖肽酶，导致G-杆菌形成球状体或椭球形体，同时与PBP1结合，导致细菌细胞迅速溶解。.美罗培南低浓度可与PBP3结合，抑制细菌内肽酶，使其分裂繁殖受抑制，而产生丝状体。在高浓度时与PBP2结合，产生球状体。4、抗革兰阴性需氧菌及厌氧菌的效力美罗培南是亚胺培南的2-16倍，亚胺培南抗革兰阳性菌（特别是金葡菌和肠球菌）的效力是美罗培南的2-4倍。5、给药3h后清除率 亚胺培南 = 38.8%* 美罗培南 = 51.9%*给药后3h，体内存留更多的亚胺培南。6、1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P<0.05 ）比美罗培南高出36.6%。临床推荐剂量美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d亚胺培南 0.5g/q6h, 相当于2g/d7、 退热时间：亚胺培南明显快于美罗培南；用药时间：亚胺培南较美罗培南短8、亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。9、亚胺培南能透过血脑屏障，存在CNS疾病的病人，会导致抽搐、癫痫发作。附2、碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用碳青霉烯类抗菌药物（Carbapenems）是一种非典型β-内酰胺类抗菌药物，抗菌谱广、抗菌活性强，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。目前上市的碳青霉烯类抗菌药物品种有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、泰吡培南酯。现对该类药物的研发史、化学构效、临床应用等方面进行对比分析。（1）、碳青霉烯类抗菌药物的研发历史20世纪80年代，默克公司率先通过对硫霉素的半合成结构修饰成功。开发出了第一个用于临床的碳青霉烯类抗菌药物—亚胺培南。随后各大医药公司又陆续研发出了帕尼培南、美罗培南等新品种，表1中总结了已上市碳青霉烯类抗菌药物的研发历史。表1已上市碳青霉烯类抗菌药物的研发史药物名称英文名称商品名上市时间上市国家研发公司
亚胺培南Imipenem泰能Tienem1985年5月美国Merck
帕尼培南Panipenem克倍宁Carbenin1994年3月日本Sankyo
美罗培南Meropenem美平Mepem1995年1月意大利Sumitumo
比阿培南BiapenemOmegaein2002年6月日本Wyeth-Laderly
厄他培南Ertapenem怡万之Invanz2002年4月美国默克制药Merck
法罗培南FaropenemFarom1997年日本Suntory
多尼培南DoripenemFinibax2005年9月日本盐野义制药Shionogi
泰吡培南酯Tebipenem Pivoxil 2009年8月日本明治制药株式会社
（2）、化学构效碳青霉烯类抗菌药物的母核与青霉环相似（法罗培南例外，其母核是青霉烯）。母核中的X和R取代基是影响药物活性的主要原因。X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶（DHP-1）降解，降解后产生肾毒性；X为-CH3时，增加药物对DHP-1的稳定性，降低肾毒性。R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。碱性越强，神经毒性越强，碱性越弱，抗G-菌活性越强。表2总结了目前已经上市的碳青霉烯类抗菌药物的化学结构和构效关系。表2目前已上市的碳青霉烯类的结构和构效关系
药物名称XR构效关系
亚胺培南H见图2X为H原子，肾毒性比较大；R位基团碱性强，易导致癫痫等神经毒性发生
帕尼培南H见图3相比亚胺培南，R位基团增加了对DHP-1的稳定性，降低了肾毒性
美罗培南CH3见图4X为-CH3，低肾毒性；R增强了抗G-菌的活性、神经毒性低
比阿培南CH3见图5几乎无肾毒性和神经毒性
厄他培南CH3见图6R使厄他培南有较高的蛋白结合率，半衰期延长
多尼培南CH3见图7R碱性比其他药物碱性弱，增强了抗铜绿假单胞菌的活性
法罗培南CH3见图8R位使抗厌氧菌活性最强，抗铜绿假单胞菌活性很弱
泰吡培南酯CH3见图9R增强了对MRSA的抗菌活性
（3）、临床应用3.1 抗菌作用机制碳青霉烯类抗菌药物作用方式都是抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白PBPs，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀死细菌。3.2 抗菌活性比较碳青霉烯类抗菌药物对革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌、需氧菌及厌氧菌均有抗菌活性，对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶(AmpC)稳定。目前已经上市的碳青霉烯类药物，根据抗菌谱，可分为3大类，见表3。该类药物对各种细菌的敏感性见表4。表3碳青霉烯类抗菌药物的分类和抗菌活性比较
分类药物抗菌活性
Ⅰ厄他培南适用CAP和入院后感染早期治疗，对非发酵革兰氏阴性杆菌的抗菌活性有限
Ⅱ亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南对医院获得性感染——假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性
Ⅲ泰吡培南酯对MRSA具有抗菌活性
抗菌活性比 较抗G+活性 亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南，多尼培南>美罗培南
抗G-活性美罗培南〉﹦厄他培南>帕尼培南〉﹦亚胺培南，多尼培南>亚胺培南
对铜绿假单胞菌活性：多尼培南>比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南
抗厌氧菌活性法罗培南>比阿培南>亚胺培南=美罗培南>厄他培南
厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌科细菌作用最强
泰吡培南酯抗MRSA最强
表4已上市碳青霉烯类抗菌药物的抗菌活性比较
亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南厄他培南法罗培南多尼培南泰吡培南酯
肠细菌属91.60％―91.60％100％―――较强
大肠埃希菌75％―81.20％100％―100％比亚胺培南强，略低于美罗培南很强
克雷伯菌80％―95％100％耐药和中介90％比亚胺培南强，略低于美罗培南很强
铜绿假单胞菌40％小于亚胺培南50％85％00最强，是亚胺培南4倍，美罗培南2倍―
不动杆菌8.30％―20.80％50％080％―较强
洋葱伯克霍尔德菌7.40％不敏感58.3％（最强）28.60％――――
黏质沙雷菌83.30％―66.60％100％――――
厌氧菌活性强―与亚胺培南相当是亚胺培南的2~4倍比亚胺培南和美罗培南弱抗厌氧菌最强――
产吲哚金黄杆菌5.08％―7.20％75.30％―――较强
金黄色葡萄球菌81.80％小于亚胺培南90.90％100％―100％大于美罗培南较强
表皮葡萄球菌敏感――――100％大于美罗培南较强
MRSA不敏感小于亚胺培南――耐药――最强
粪肠球菌(G+)是美罗培南的4倍―――部分耐药―――
屎肠球菌不敏感―――多数耐药――对耐万古霉素的屎肠球菌活性差
嗜麦芽窄食单胞菌不敏感―比亚胺培南敏感―――――
3.3 临床适应症比较碳青霉烯类抗菌药物所批准的临床适应症有所不同，见表5。其中美罗培南可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白血病粒细胞缺乏感染，厄他培南适用于老年CAP感染，轻中度腹腔感染的经验性治疗、无骨髓炎的糖尿病患者中重度复杂足感染和****结直肠手术后预防感染。美国FDA批准多尼培南的适应症为：多种细菌引起的复杂性腹腔内感染和多种细菌引起的复杂性泌尿道感染(包括肾盂肾炎)。 近遇骨科深部切口感染患者应用碳青霉烯类的泰能14天效果不好，请求会诊。问其一天1g两次，总2g。让其改为0.5Q6h.
可以这样吗？ 骨科另外一个患者会诊，腰椎肿瘤术后高热，感染部位不明确，没有送培养，仅应用了阿米卡星，效果一般。
如何应对这样的控感？ 星火 发表于 2012-7-16 22:31 static/image/common/back.gif
近遇骨科深部切口感染患者应用碳青霉烯类的泰能14天效果不好，请求会诊。问其一天1g两次，总2g。让其改为0. ...
首先感谢星火老师对碳青霉烯类药物的详细描述，让人受益匪浅！
关于此案例：
我认为不甚妥当！
首先，深部切口感染，可能以阳性菌为多见，而且此案例可能是院内获得性，不排除MRSA，或MRSE感染的可能性，那泰能也无能为力了
另外一点也证实，此患者用药已两周，仍效果不好，虽然用法上有点不符合药代动力学，但总量已2克，不该一点无效，所以我个人认为还是尽快留取标本后换药为妥！ 执着小贝 发表于 2012-7-16 22:58 static/image/common/back.gif
首先感谢星火老师对碳青霉烯类药物的详细描述，让人受益匪浅！
关于此案例：
我认为不甚妥当！
谢谢小贝老师的很好的解答。
分泌物培养出大肠埃希菌产ESBLs。如果调整抗菌药物，应该如何换？ 本帖最后由 执着小贝 于 2012-7-17 11:02 编辑
星火 发表于 2012-7-17 05:23 http://bbs.sific.com.cn/static/image/common/back.gif
谢谢小贝老师的很好的解答。
分泌物培养出大肠埃希菌产ESBLs。如果调整抗菌药物，应该如何换？
多谢版主鼓励！
如果有药敏结果，当然是参照药敏了！
如果还没出来，经验用药嘛！既然是产超广谱B内酰胺酶，那B内酰胺类药（青霉素类，头孢类，单酰胺类）都不用考虑了，而此患者连泰能都不甚敏感了，需高度重视多耐可能，大肠埃希菌对环丙仅29%敏感，所以喹诺酮类不做经验用药，含酶抑制剂复方制剂如特治星，舒普深，头霉素类似乎是产ESBLs细菌的最佳选择。
如果多耐都耐，需选用新型药物，那就要请教星火超版了！
另外，顺便说一句，既然是骨科深部切口感染，局部清创引流用药也很关键！
星火 发表于 2012-7-16 22:36 static/image/common/back.gif
骨科另外一个患者会诊，腰椎肿瘤术后高热，感染部位不明确，没有送培养，仅应用了阿米卡星，效果一般。
如 ...
我认为应该打骨科医生屁股！哈哈，开个玩笑！
“感染部位不明确”是“不能明确”还是“没去明确”呀？！ 执着小贝 发表于 2012-7-17 10:58 static/image/common/back.gif
多谢版主鼓励！
如果有药敏结果，当然是参照药敏了！
如果还没出来，经验用药嘛！既然是产超广谱B内酰 ...
考虑联合用药，如何选择呢？ 星火 发表于 2012-7-17 15:32 static/image/common/back.gif
考虑联合用药，如何选择呢？
联合用药我主张特治星或舒普深，联合丁卡，为两种不同作用机制的抗生素，且对阴性菌效果都很好，希望能起到协同杀菌的作用
By the way!
此病人应该是非ICU病人吧！不然可惨了 执着小贝 发表于 2012-7-17 16:36 static/image/common/back.gif
联合用药我主张特治星或舒普深，联合丁卡，为两种不同作用机制的抗生素，且对阴性菌效果都很好，希望能起 ...
是的，我电话会诊患者。骨科术后感染，是60岁后的腰椎手术。泰能应用值得商榷，存在菌群紊乱等。 星火 发表于 2012-7-17 16:43 static/image/common/back.gif
是的，我电话会诊患者。骨科术后感染，是60岁后的腰椎手术。泰能应用值得商榷，存在菌群紊乱等。
如果星火老师有空，可否详细一点描述一下病情！
因为真正的临床问题绝不是只看一个培养结果的！甚至是不床旁见病人，都没有绝对发言权的！您说是不是！？ 感谢超版老师的资料！很好很实用！好好学习！
感谢两位老师的讨论！受益匪浅！ 请问老师表中的R图2等是结构图吧？感谢老师指导！ 昨天会诊一例妇科术后不明原因感染，已经应用头孢硫脒，头孢美唑，比阿培南。患者依然发热38.3°。如何选择抗菌药物？ 仔细学习了，谢谢老师的分享！ 星火 发表于 2012-7-19 10:37 static/image/common/back.gif
昨天会诊一例妇科术后不明原因感染，已经应用头孢硫脒，头孢美唑，比阿培南。患者依然发热38.3°。如何选择 ...
我认为在选择何种抗菌药物之前，最好能明确发热原因，可能的感染部位，否则经验性用药又何从下手呢？
如果感染部位确实不能明确，患者又感染较重，可以考虑重锤猛击广覆盖，不过在这之前最好留取病原性标本！最少该有血标本吧！
此患者已用上比阿培南了，仍发热，估计阴性菌已杀的差不多了，要考虑阳性菌可能及非典型病原体了！ 星火老师和执着小贝老师都是学什么专业的啊？太厉害了。佩服的五体投地。谢谢分享！ 好好学习，天天向上，FIGHTING
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