药物不良反应证据的评价与临床应用(转)
药物不良反应证据的评价与临床应用 一、临床应用ADR证据的原则在循证医学的临床实践中，当拟对患者采用某一药物或措施治疗时，除了掌握可能产生疗效的可靠证据外，还要了解可能产生的ADR证据及其利弊效应的权衡，因此，对于ADR证据应用于具体临床工作时，主要应当考虑以下方面：（一）你的患者与文献中的患者是否有明显不同，以至于该证据无助于你的临床决策？（二）ADR对于你的患者将产生何种影响？你的患者发生ADR的危险性有多大？患者的具体情况将影响到发生ADR的可能性，应当具体估计某个患者的NNH值。如发生ADR危险度小且轻，NNH值大，则有利于应用的决策。（三）你的患者的要求和期望是什么？不同的患者对于治疗措施、疗效和不良反应的看法会有所不同。一般来说，如果NNH<NNT值，这意味着某一治疗发生ADR的概率较大，而疗效又相对地较小，此时则应考虑改变治疗措施。（四）停药的利弊不良反应是否严重？可能性是否很高？有无可供替代的治疗方法？有无做到知情同意？对于拟采用的药物，如果有可能产生重的ADR，而且发生概率大，应尽量少用或不用，而采用其它替代疗法。除非无选择余地，应权衡利弊并让患者能知情同意。二、药物不良反应证据举例2002年7月，美国JAMA杂志第288卷第1期刊登了美国国立卫生研究院（national health institute, NHI）关于妇女健康启动（women health initiative, WHI）临床试验的中期报告。对于该报告的结论，一些媒体作出了片面理解与报道，一时间社会上对于激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）的疑惧十分突出。针对这一情况，北京的一些著名的妇科内分泌专家举行了研讨会，对于WHI中期报告作出了相应的评价。（一）WHI中期报告的主要内容WHI是在美国进行的一项大规模、多中心、随机对照的临床试验，其主要目的是评价绝经后妇女长期应用雌、孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。该研究的主要终点指标为冠心病（coronary heart disease, CHD)及浸润型乳癌的发生率，次要终点指标为包括髋骨骨折、结肠癌、子宫内膜癌、脑卒中、肺栓塞、及其他各种原因引起的死亡等。1993～1998年间，该研究共入选病例2.7万人，年龄50～79岁（平均63岁）。整个临床试验分为3组：（1）单纯应用雌激素组，该组妇女均已行子宫切除术；（2）雌、孕激素连续联合应用组；（3）安慰剂组。该试验预计在2005年3月结束，2002年5月31日，该试验的数据与安全委员会建议停止雌、孕激素连续联合应用组的试验，因为其风险超出了受益。2002年7月发表的即是雌、孕激素连续联合应用组（8506例）和安慰剂组（8102例）平均随访5.2年的资料。该中期报告表明，雌、孕激素连续联合应用组与安慰剂组相比，CHD的绝对风险是在1万名妇女1年中增加7人，相对危险度为1.29；浸润型乳癌的绝对风险是在1万名妇女1年中增加8人，相对风险为1.26；脑卒中的绝对风险是在1万名妇女1年中增加8人，相对危险度为1.26；肺栓塞的绝对风险是在1万名妇女1年中增加8人，相对危险度为2.13；而结肠癌和髋骨骨折的绝对风险则是在1万名妇女1年中分别减少5人和6人。有鉴于此，该中期报告的结论为：1）本试验5.2年的随诊资料中，雌、孕激素连续联合HRT的风险大于受益；2）本试验提示雌、孕激素连续联合HRT不宜用于绝经后妇女心血管疾病的一级预防。（二）WHI中期报告的分析与评价WHI是一项大样本、多中心的CRT，具有很高的循证水平，但是也有其局限性。首先，在试验开始时，有一部分未做过子宫切除的妇女被纳入单纯应用雌激素组（这是违背HRT原则的），试验开始后，这些妇女又被转到了雌、孕激素连续联合应用组。这就不是真正的随机与盲法，不免会影响到试验的质量。其次，在参加试验的妇女中，有26.1%的妇女在参加试验前曾经或正在应用HRT，有的用药时间甚至已达5-10年以上。而乳腺癌发生的风险是随着HRT应用时间的延长而增加的，曾经长期应用HRT的妇女的入组，必然影响到结论的确切性。第三，WHI入组妇女均为绝经后妇女，平均年龄达63岁，其中60-69岁者占45.3%，该年龄段妇女本身的CHD和乳癌的发生率本就较高。HRT更多地用于治疗早期围绝经期症状，较年轻妇女应用HRT时，发生CHD和乳癌的风险是否会不同于WHI的结果？WHI的结果只适用于它所代表的人群，并不能够代表整个使用HRT的妇女人群的收益与风险。第四，WHI未评价HRT能够有效缓解围绝经期和泌尿生殖道萎缩症状以及提高生存质量的益处，因而不够全面。从WHI中期报告的数据来看，其结果是与其他有关HRT的研究结果相符的，比如HRT可使乳癌和血栓发病的风险增加、使骨折和结肠癌的发病风险降低、不宜用于CHD的预防等等。WHI的主要目的是研究HRT对于CHD和乳癌发病风险的影响，并没有全面观察总结应用HRT的益处。WHI之所以停止雌、孕激素连续联合应用组的试验，是因为该组试验的中期结果表明其主要终点指标的风险超出了受益。中期报告并没有对产生这一结果的原因——是雌激素和/或孕激素的影响还是试验本身的某些因素的影响所致——进行明确地分析。WHI单纯应用雌激素组和安慰剂组的试验仍在按原计划进行。WHI既没有终止整个试验，也没有全盘否定HRT，更没有建议停止HRT的临床应用。对于临床医生而言，需要综合WHI以及其他有关HRT研究结果，结合患者的具体情况，做到全面和个体化。所谓全面，就是尽量分析HRT的所有利与弊，而不是仅考虑某些利与弊；个体化则是指应当根据每个妇女的具体情况，作出是否使用HRT和使用何种HRT方案的选择。具体到应用WHI证据时，就是要明确其上述具体内容和局限，不偏不废，并做到让患者知情，综合考虑其他研究结果和患者的具体情况（特别是需要解决的问题和有无高危因素），作出决定。
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