流感背后的杀手——肺炎链球菌
2009年6月11日，世界卫生组织（WHO）宣布把甲型H1N1流感警戒级别升至6级，意味着甲型H1N1流感疫情已经发展为全球性“流感大流行”。随着冬春季节的来临，我国将面临季节性流感与甲型H1N1流感同时流行的危险，严重威胁人们健康。重症流感可致死亡，通常流感患者因为以下三种原因死亡：原发流感病毒感染、继发细菌感染和病毒感染加重患者基础疾病致死。在典型的流感流行过程中，由于继发细菌性肺炎或基础疾病加重导致的死亡更为多见，尤其是小婴儿和老年人，流感后继发细菌性肺炎是最重要的病死原因。继发细菌感染的最重要病原是肺炎链球菌，因此，在应对流感大流行的措施中，应该考虑防控肺炎链球菌感染的措施，而这一点常被忽视。
临床上将流感并发肺炎分为三种：（1）原发性流感病毒肺炎，由病毒本身引起，通常称为单纯病毒型肺炎，相当少见。（2）继发性细菌性肺炎，流感病毒感染减轻后，由继发性细菌感染引起的肺炎，常常不能分离出流感病毒，有时表现为重症。（3）病毒和细菌混合性肺炎，病毒感染的同时细菌重复感染，可分离出病毒，多表现为重症。1918年有关美国军营流感流行状况的多个研究报告显示，1/5~1/4的士兵患流感，其中12%~28%并发肺炎，其病死率20%~50%（仅一个报告为4%），痰或鼻咽标本培养肺炎链球菌分离率为26%~41%，高达28%~67%的死亡病例肺组织或心脏血标本分离出肺炎链球菌。流行病学分析发现肺炎总是在流感开始1周后流行，每周流感病病例数和第二周肺炎相关死亡数具有很明显的相关性。和近期研究报告不同，1918年有关军营流行病的的报告几乎都强调了继发细菌感染。因为流感死亡的士兵从发病到死亡的平均时间为10天，与1920s、1930s抗生素前时代的肺炎链球菌肺炎死亡的时间分布非常相似（见图1），进一步证明1918年流感相关型肺炎是因为肺炎链球菌感染。1918年以后的研究也显示，细菌性肺炎病例通常在流感流行后增多。1944年，有研究者观察到肺炎暴发前期通常有流感样感染波及，推测流感感染增加了肺炎链球菌感染的易感性和/或它在感染人群中间的传播，认为局部急性细菌性肺炎暴发是流感流行的继发表现，肺炎发病率升高可能是识别和研究流感暴发严重度的有用线索。1957年亚洲流感在美国流行期间，流感后肺炎的常见细菌病原为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。1968年香港流感在美国流行期间，多数死亡也是因为细菌性肺炎。1996年，美国休斯顿呼吸道疾病的监测，成年人中，发生肺炎链球菌疾病和分离出流感、呼吸道合胞病毒，以及其他病毒有明显相关性。在动物模型中，流感病毒感染后7天用肺炎链球菌攻击的小鼠在1天内全部死亡，而只感染流感病毒、只感染肺炎链球菌、同时感染流感病毒和肺炎链球菌的小鼠在2~11天后分别有35%、15%和60%的小鼠死亡，证实肺炎链球菌可导致严重的流感并发症，是流感致死的重要原因。
考虑到流感病毒感染是继发细菌感染的重要基础，因此，预防和治疗病毒性疾病将改善继发的细菌性并发症。临床治疗研究表明，奥司他韦治疗能减少流感患者诊断为肺炎的危险15%、其他呼吸道疾病20%、中耳炎及其并发症31%，在6~12岁和1~2岁儿童减少肺炎危险最大，分别为57%和52%。奥司他韦治疗组较无抗病毒治疗组总体减少住院38%。当出现流感症状时立即给予奥司他韦可以减少流感并发症危险和住院。有关疫苗免疫预防研究也表明，流感病毒感染后常并发细菌性感染。研究显示，甲型流感期间，注射灭活流感疫苗的儿童流感相关的急性中耳炎减少了83%，所有中耳炎的发病率也减少了36%。直接及间接证据表明，肺炎链球菌结合疫苗很可能通过预防继发肺炎链球菌的感染而减少包括流感病毒在内所有病毒感染疾病的严重度。一项双盲随机对照试验中，全程接种肺炎链球菌结合疫苗的儿童甲型流感病毒、1~3型副流感病毒和呼吸道合胞病毒病毒相关性肺炎分别减少45%、44%和22%，表明住院儿童中这些病毒相关的肺炎多数是因为合并了肺炎链球菌感染。考虑到疫苗覆盖率、该疫苗不能预防的金黄色葡萄球菌等细菌感染，以及所有儿童已经使用了b型流感嗜血杆菌疫苗和疫苗推广后血清型替换等因素，该研究结果是最低程度的评估了细菌在病毒相关性肺炎中的作用。而且，考虑到肺炎链球菌结合疫苗群体免疫效果，儿童免疫接种也可以保护成人。同时使用流感和肺炎链球菌疫苗预防流感和侵袭性肺炎链球菌感染的效果是肯定的，有研究显示接种肺炎链球菌疫苗也许更为重要，单独使用肺炎链球菌疫苗就可以预防其后2~3年流感相关性疾病的患病。发达国家的临床医生已经注意到预防肺炎链球菌感染对于防控流感的意义。美国学者发现4/5的肺炎链球菌疫苗是在秋冬季节使用的，几乎一半和流感疫苗同时接种，当流感疫苗供应紧张的时候，医生仍然继续接种肺炎链球菌疫苗。
流感病毒和肺炎链球菌之间相互作用的机制还不清楚。经典的观点认为，病毒感染导致正常保护性上皮层的损伤，暴露了细胞外的分子结构和基底膜成分，细菌得以定植。已有研究证明流感病毒介导的免疫效应因子，如中性粒细胞功能低下可能降低正常无菌部位如中耳或肺泡的局部免疫力；宿主感染流感病毒后的抗病毒免疫反应使其易患继发细菌性肺炎。病毒和细菌的协同作用并不是单向的，细菌也可以增强病毒的致病力，致使患者病情加重。
面对流感，我国有数量庞大的易感人群，人口密度高，基层公共卫生和医疗卫生服务薄弱，因此有必要对流感进行必要的监控。同时应该注意到，流感流行为严重的细菌感染打开方便之门，给人们带来更大危害。肺炎链球菌是流感患者继发细菌性肺炎最重要的病原菌，继发肺炎链球菌肺炎是流感相关性死亡的重要原因。在准备应对流感大流行的措施中，不仅要重视预防流感本身，还应重视可以预防和有效治疗的流感继发感染。在全球大流行时，有效的流感疫苗和抗病毒药物往往不能满足需要，相对而言，安全有效的肺炎链球菌等细菌疫苗和抗生素更容易获得，能有效防治危险更大的继发细菌感染。另一方面，加强抗生素储备的同时，也应关注有关病原菌抗生素耐药的流行情况，才能合理使用抗生素资源，指导临床用药，有效治疗流感继发的细菌性感染。总之，降低流感大流行的发病率和病死率的策略，应包括预防和治疗肺炎链球菌感染。充分认识和积极应对这一站在流感背后的杀手，对于防控流感疫情具有重要意义。http://peier.1mclub.com.cn/uploads/allimg/100120/1_100120030209_1.jpg
图1 1918年流感相关性肺炎和1920s-1930s年代未经治疗的肺炎链球菌肺炎病例从患病到死亡的时间分布引自：Klugman KP, et al. Time from illness onset to death, 1918 influenza and pneumococcal pneumonia. Emerg Infect Dis, 2009,15(2):346-347.）http://peier.1mclub.com.cn/a/feiyanlianqiujunjibingzhishi/2010/0120/13_3.html
感染甲型H1N1流感病毒后继发细菌感染，患继发细菌性肺炎，加重患者基础疾病致死。
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