非结核分枝杆菌感染--皮疹、发热、皮肤破溃、腹股沟包块
北京协和医院免疫内科 王立 感染内科 周宝桐 刘正印 王爱霞
病历摘要
患者,男性,21岁,因皮疹6个月余 ,左拇趾皮肤破溃,伴间断发热3个月入院。
患者6个月前无诱因突然出现双肘伸侧、双手掌指关节及近端指间关节伸侧、双眼内眦旁皮肤鲜红色红斑,伴瘙痒;同时出现双膝、双踝、双腕、双肘关节疼痛,无红肿,但有双手肿胀、晨僵;伴发热,体温最高38℃,无肌痛、肌无力、胸闷、四肢麻木等症状。当地医院查肌酸肌酶(CK) 236 U/L,血沉(ESR)28 mm/h,抗核抗体(ANA)(+)1∶140,双链DNA(dsDNA)、抗链“O”、类风湿因子(RF)、抗可提取抗原(ENA)均阴性。肌电图大致正常,右手中指掌指关节伸侧皮疹皮肤活检提示“表皮角化过度,真皮血管周围单核细胞浸润”,考虑“结缔组织病、皮肌炎”。给予甲泼尼龙40 mg/d×2周及环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)治疗,患者上述症状缓解。皮质激素逐渐减量至10 mg/d。
3个月前患者大量运动后左足拇趾起泡,皮肤变紫、结痂脱落、溃烂。2个月前发现左股根部包块,伴压痛。1个月前患者到上海就诊,旅途受寒后出现寒战、高热,体温最高40℃,左股根部疼痛加重;查血象正常,骨穿提示感染骨髓象,三次高热时血培养均阴性,双髋关节CT未见异常。考虑患者为感染,先后使用头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、青霉素等治疗;患者体温降至正常,左股根部疼痛减轻、包块缩小,出院。
患者出院后受寒再次出现寒战、高热,体温最高39℃,左股根部包块明显增大,疼痛剧烈,不能行走。B超提示左侧腹股沟无回声包块伴淋巴结肿大,予阿奇霉素、美罗培南抗感染,体温不能控制。期间因外院考虑不能除外皮肌炎活动,一直使用大剂量糖皮质激素(最小用量45 mg)。患者起病时X线胸片可见左肺中野片状模糊影,此后复查为纤维索条影,1个月后胸部高分辨CT示双下肺轻微肺间质改变。
入院查体 体温 39℃,面、背部见密集痤疮,双肘伸侧、双手掌指关节及近端指间关伸侧见戈特隆(Gottron)征,双手十指指腹明显充血。口腔多发白斑、溃疡,双侧扁桃体Ⅱ°肿大,咽部充血。心、肺、腹查体无特殊异常。腹股沟区可及一约5 cm×10 cm包块,质韧,表面凹凸不平,边界不清晰,无波动感,压痛明显。左拇趾趾跖关节处皮肤破溃,创面干燥,未见分泌物,伤口周围无明显红肿。http://www.cmt.com.cn/article/080814/e0701.jpg 分析讨论
是结缔组织病还是感染?
患者为青年男性,病程可以分为两个阶段,第一阶段突出表现为皮疹和发热,皮疹为典型戈特隆疹,发热为中低热,外院诊断“皮肌炎”,用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有效。第二阶段自左足趾破溃起,之后出现腹股沟肿物及寒战、高热。辅助检查:CK轻度升高,肌电图基本正常,皮肤活检为血管炎样皮疹, ANA(+)1∶140,胸部高分辨CT提示肺间质病变。
诊断考虑:①皮肌炎:患者病程中有典型的戈特隆征,肌酶升高,肺间质纤维化,支持该诊断;但患者无肌痛、肌无力。患者第二阶段的发热似乎用肌炎活动不好解释,外院也曾考虑肌炎活动而予激素加量治疗,并无明显效果。②感染:患者发热,骨穿提示感染骨髓象,有左足皮肤溃烂、腹股沟痛性包块,B超提示包块低回声,抗生素治疗有效,因此在病程第二阶段,感染的可能性比较大,尤其注意可能引起肉芽肿性感染的结核、奴卡菌、放线菌、非结核分枝杆菌等感染。可行足部皮肤破溃处分泌物培养及腹股沟包块活检。患者口腔有白斑,警惕真菌感染。患者有肺间质病变要注意有无合并感染,应留痰培养。③合并其他结缔组织病:患者近期病情加重,是否合并有系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎(如可能引起肉芽肿样病变的韦格纳肉芽肿)等,但目前均无相关的证据。④肿瘤:皮肌炎患者合并肿瘤非常常见,肿瘤可以导致发热。肌炎合并的肿瘤多为实体瘤,应注意寻找证据。
入院后辅助检查:血、尿、便常规,凝血功能大致正常。ESR 71 mm/h;C反应蛋白(CRP)1.2 mg/dl;血清IgG、IgM、IgA均正常;蛋白电泳:白蛋白48.7%(↓)、a1 5.4%(↑)、a2 15.5%(↑);ANA、抗dsDNA、抗ENA抗体、抗Jo-1抗体、抗心磷脂抗体均阴性。结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试(—),肥达外斐反应(—),病毒指标(TORCH、CMV-PP65、EBV等)阴性。肿瘤血清学筛查指标(CA125、CA153、CA199、CA242、AFP等)阴性。多次血培养均阴性。T细胞亚群:B和NK细胞计数显著减少,T细胞免疫功能明显减低(CD4+细胞计数:199个/mm3),CD8+T细胞比例显著增加且存在异常激活。
X线胸片见双肺多发斑点索条影,纵隔内未见肿大淋巴结。腹盆CT:肝右叶后段有低密度影,考虑不典型血管瘤可能性大,肝右叶钙斑;脾大。腹股沟B超:多发淋巴结肿大,考虑淋巴管囊肿?口腔白斑拭子涂片未见真菌菌丝及孢子。两次足部破溃分泌物培养有白色念珠菌。
在检查期间患者仍有发热,热型不规则,体温高峰波动在37.8℃~39.2℃之间,发热时有畏寒,无寒战,伴左腹股沟区疼痛加重。因患者口腔有白斑,足部破溃培养出白念珠菌,给予患者氟康唑治疗,但体温无明显下降趋势。
寻找感染的证据
经过第一阶段检查,原发病活动的证据不多,免疫指标均阴性,血沉偏快并无特异性意义;也没有找到合并其他结缔组织病或实体肿瘤的证据;虽然腹股沟淋巴结肿大还要进一步除外淋巴瘤,但患者为明显肿大的痛性淋巴结,并不支持淋巴瘤。因此,感染的可能被放在了第一位。患者淋巴结肿大呈慢性过程,最初发热不明显,不支持普通细菌感染。患者有糖皮质激素及免疫抑制剂使用史,T细胞亚群也证实CD4+细胞计数明显减少,T细胞免疫功能明显减低,可能会有条件致病菌感染的存在。因此,诊断的重点放在了真菌、特殊细菌以及其他病原体的感染上。
(1)真菌及特殊细菌感染:有支持点,患者免疫功能紊乱,长期发热,用过多种抗生素,且皮肤破溃处分泌物培养出了白念珠菌,可能存在真菌感染,但用氟康唑治疗无效,应考虑非念珠菌属真菌。能够在皮肤和皮下组织形成肉芽肿,伴有瘘管形成、皮肤破溃、淋巴结肿大的真菌及特殊细菌有足肿菌(如马杜拉足肿菌、波士足肿菌等)、放线菌、巴西奴卡菌等,仍需要进一步寻找证据。(2)结核菌感染:患者PPD皮试阴性,但不能排除结核,关键是找到病原学证据。(3)混合感染:特殊感染基础上合并普通细菌感染,虽然我们尽量用一元论解释病情,但对此患者不能不考虑到多种病原的存在。因此,腹股沟包块的性质成了诊断的重点,而下一步首先应行腹股沟包块病理活检。
遂安排患者行左腹股沟包块活检,分别送匀浆涂片,抗酸染色,细菌、真菌、结核杆菌、奴卡菌培养。
患者仍高热、咳嗽、咳白色黏痰,并出现明显胸闷、气短并逐渐加重。X线胸片示两肺多发斑片索条影,考虑为感染。血培养回报结果为沙门菌。
3天后腹股沟包块组织匀浆涂片结果:革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、革兰阳性杆菌偶见;组织匀浆培养:鲍曼不动杆菌、屎肠球菌、恶臭假单胞菌。
抗生素治疗后病情加重
根据药敏选用美罗培南、阿米卡星及替考拉宁治疗,3天后未见任何效果,患者出现呼吸困难、端坐呼吸、吞咽困难。查体颈部有多发肿大淋巴结,直径1~2 cm,质软,边界欠清,轻度触痛。双肺散在干、湿罗音。动脉血气分析:氧分压(PO2)61.9 mmHg,二氧化碳分压(PCO2)31.8 mmHg,氧饱和度(SO2)94.4%。心电图提示:窦性心动过速。胸片提示左肺野大片状斑片状阴影,右肺中下野斑片状阴影并小结节阴影。心影呈烧瓶状,双侧肋膈角变钝。胸部CT:双侧胸腔积液,右肺多发结节,纵隔多个淋巴结融合成块,心包积液(E7版图1~4)。超声心动图(UCG):见中至大量心包积液,主要集中于左心室,内可见絮状物,脏层心包可见絮状沉积物。
根据病原学及药敏结果针对性联合使用多种强效抗生素后,患者病情并没有期待中的好转,而是继续加重,颈部查体及CT所见多发淋巴结肿大提示感染似由腹股沟淋巴结病原菌播散所致,加之肺部表现和心包积液,似乎并不能用发现的细菌学证据解释。需再次慎重考虑结核感染的可能性,并应尽量获取病原学的支持。
一周后左腹股沟包块活检病理回报:皮肤及皮下组织有多灶性坏死伴肉芽肿形成,抗酸染色(+),AB/PAS染色(+),符合结核病。
病理检查根据有肉芽肿形成,并有抗酸染色阳性,故结核诊断明确,同时合并细菌性败血症,遂加用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、左氧氟沙星五联抗结核治疗。
经抗结核治疗并减量糖皮质激素1周后,患者病情仍无改善,高热持续,咳嗽、咳白痰、胸闷、心悸、吞咽困难等继续加重。
既已由病理明确诊断为结核,为何在使用抗结核药物后病情仍无明显改善?抗结核治疗的确起效不会太快,但患者目前的状况是否允许继续等待?或是仍有其他尚未发现的问题存在?之前的抗菌治疗已经覆盖普通细菌、真菌及结核杆菌,而有关其他感染如病毒、寄生虫等,免疫低下者均可因此致死,故下一步应在继续抗结核治疗的同时,立即寻找其他病原学证据。
患者血抗CMV-IgM(+),CMV-PP65抗原(+),即加用更昔洛韦治疗,并行心包穿刺置管引流,1周内持续开放引流,共引流黄色黏稠脓性液体约1600 ml,送检抗酸杆菌(+),细菌培养提示鲍曼不动杆菌。胸腔积液检查双侧均为乳糜性胸腔积液,细胞总数4500个/mm3,白细胞726个/mm3,单核98%,多核2%,黎氏反应(+);总蛋白3.5 g/dl,乳酸脱氢酶(LDH) 275 U/L。左侧腹股沟淋巴结活检处切口渗液,切开引流,引流物拭子涂片见大量抗酸杆菌。
此时患者体温高峰逐渐下降到38℃,呼吸困难缓解,一般状况改善。
确定诊断
我们考虑到非结核分枝杆菌生长速度明显较结核杆菌快,遂与细菌室人员沟通,考虑心包积液培养的抗酸杆菌菌落形态和生长情况与结核分枝杆菌复合群不同,更像非结核分枝杆菌,且结合本例患者用五联抗结核治疗的同时,仍出现心包积液、胸腔积液、纵隔内淋巴结肿大等情况,因此非结核分枝杆菌感染的可能性更大。非结核分枝杆菌对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺欠敏感,对利福喷汀、乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素及喹诺酮类抗生素敏感,故在原有治疗的基础上加用利福喷汀、克拉霉素治疗。
乳糜胸的出现,考虑其原因为非结核分枝杆菌造成纵隔淋巴结肿大,压迫胸导管而导致其阻塞、破裂、渗漏。为此,需限制脂肪摄入,给予低脂饮食。
经过2个月的抗非结核分枝杆菌感染治疗,患者体温逐渐控制,高峰波动在37℃左右,呼吸、吞咽困难逐渐缓解、消失;颈部淋巴结明显缩小;左腹股沟伤口逐渐愈合。ESR逐渐下降:由59 mm/h降至33 mm/h再降至9 mm/h。经胸腔反复闭式引流和穿刺置管引流后,胸水逐渐由乳糜样变成黄色浑浊液体。复查胸部CT:双侧胸腔积液、心包积液均较前减少,纵隔内病变亦有吸收。胸腔积液超声:双侧已形成多发分隔。UCG提示:上腔静脉吸气变化率<50%,室间隔抖动征,缩窄性心包炎不除外,少量心包积液,先天性心脏病,房间隔缺损。粗肘静脉压力2.94 kPa(30 cm H2O)。心外科会诊:患者已有缩窄性心包炎征象,有行心包剥脱术指征,但患者营养状况太差,建议一般情况改善后再手术。患者出院,现在继续随诊中。
至此,从整个诊治经过看,考虑患者因“皮肌炎”接受大量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后继发多种感染,其中非结核分枝杆菌感染贯穿始终,并因患者的免疫功能抑制而造成全身播散,累及皮肤、皮下组织、多组淋巴结、心包、胸膜、肝、脾等。同时反复发生普通细菌、真菌、病毒感染,虽经过积极而艰苦的治疗,感染得以控制,但造成的心包缩窄还有待于今后手术解决。
点评
自身免疫病患者由于免疫力低下和长期、大量使用皮质激素和免疫抑制剂,导致的感染有其特殊性,病源常为结核、非结核分枝杆菌,真菌,某些特殊细菌和混合感染,应引起警惕。(朱峰)
责任编辑 张晓红
感谢胡教授五一节送来的丰盛大餐，拜读与下载！{:1_17:} 回复 1# icchina
该病例分析的确不错,长知识长学识,谢谢!!! 这份病例分析给了我们一些启示,免疫功能低下者大剂量激素冲击治疗后,继发感染,非结核分枝杆菌感染我们还是很陌生.谢谢! 案例分析，学习了非结核分支杆菌感染的特点和诊疗经验，我们对这方面的认识很缺乏，谢谢了！ 回复 1# icchina
感谢胡教授五一节送来的丰盛大餐，拜读！
非常特殊的案例，工作中也许还有很多像这样的患者而得不到正确的治疗，下载后随4月份院感通讯下发，让一线医务人员高度重视。因为，现在合理应用抗生素方面，二级以上医院都在执行，但像我们这些欠发达地区的一级医院、诊所、药店都在过度使用。
谢谢教授！ 谢谢胡教授的精彩案例！{:1_1:} 我分离出的非结核分支杆菌对这些药都耐，郁闷。
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