结核病的最新研究进展——III期非劣性抗结核治疗试验
结核病治疗方案仍然漫长而繁琐，患者难以坚持，卫生保健提供者也难以有效管理。 特别是，目前许多耐药结核病的治疗方案患者耐受性差，并具有不可接受的副作用。贝达喹啉耐药性的快速出现，需要制定针对耐药菌株的治疗方案、对获得性耐药具有高遗传屏障的治疗方案（a high genetic barrier to acquired resistance），以及具有药物敏感性测试的药物方案(near-patient drug-susceptibility testing is available)。因此，迫切需要开发和评估新型结核病治疗方案。结核病治疗方案的疗效和安全性只能通过随机对照试验确定。 然而，结核病试验的能力受到严重限制。 应紧急扩大结核病试验的能力。 此外，至关重要的是，现有能力应得到充分利用，有必要提高统计和运营效率(statistical and operational efficiency)，并设计旨在产生无偏倚的疗效和安全性估计的试验，这些估计可以为结核病高负担社区的政策和临床决策提供信息。主要疗效终点的选择会影响统计效率和产生公正结果的能力，这些结果对临床试验中纳入的患者以外的患者也具有重要意义。
结核病试验通常采用非劣效性设计作为主要疗效终点，同时旨在在其他领域（如生活质量或治疗持续时间）中显示优越性。 采用这种方法是因为目前的诊疗标准在试验条件下非常有效。 耐药结核病的治疗方案在试验中也已达到非常低的微生物学失败或复发率。
综合主要疗效终点（Composite primary efficacy endpoints）通常包括治疗失败、复发、死亡、早期停止治疗、失访和治疗方案切换，每个结局都同等重要。 在此评论中，我们提出了四个赞成放弃这种方法的论点，转而采用仅包含微生物学事件（治疗失败和复发）的主要疗效终点。
首先，在综合主要结果（composite primary outcome）中，给予微生物学终点和软终点（soft outcomes）（例如提前几周停止治疗或必须更改结核病治疗方案的组成部分）相同的权重，意义不大。 许多提前停止治疗的人没有遭受不良后果。 如果停止治疗确实导致治疗失败或复发，这些结果无论如何都将被捕获为微生物学终点。 关于失访、不良事件、耐受性、治疗依从性和治疗变更的信息仍然可以捕获。 其他地方概述了处理治疗变更的原则性方法，包括预先指定的策略和重新随机化。 Phillips及其同事提出了一种实用的方法来定义“死亡、失访或无法产生痰液的患者”的微生物学终点。
其次，鉴于常规实践中的失访率远高于随机对照试验，因此，将失访纳入综合主要疗效终点将得出的疗效估计值不能推广到大多数结核病患者接受治疗的环境。 一些失访可归因于治疗方案，因为耐受性差可能导致患者放弃治疗。 当治疗计划没有提供止吐药和其他形式的对症缓解所需的资源时，耐受性差可能尤其成问题。 计划因素，例如诊所位于远离患者住所的地方，也可能导致失访。 寻求建立新治疗方案的III期试验应捕获有关耐受性、治疗依从性和失访的数据。 失访受治疗方案选择之外的许多因素的影响，这些因素可能无法推广到非试验情况； 因此，失访不应作为主要疗效结果的一部分。
第三，当测试的治疗方案的持续时间不同时，使用包括早期停止治疗或治疗变更的终点将使疗效估计偏向较短的治疗方案，因为与较短的治疗方案相比，较长的治疗方案中的患者将有更多机会停止或更改治疗。 后续段落中给出了一些这种现象的示例。
最后，如果最近的结核病治疗试验采用的主要疗效终点仅包括微生物事件（治疗失败或复发），那么试验的效力将会增加或需要更少的参与者，因为风险差异的标准误差是每组患者人数（n1 和 n0）和每组经历该事件的参与者比例（p1 和 p0）的函数。数量 p(1−p) 在概率 0⋅5 时最大化，在极限时最小化；因此，随着结果概率趋向于 0 或 1，精度会提高。
大多数试验中，非微生物学终点比微生物学终点更常见。这一观察结果在较长的标准治疗方案中尤其引人注目。例如，在 TB-PRACTECAL 试验的标准治疗组中，在综合主要疗效终点中包含的 56 个事件中，没有发生微生物学失败或复发。正如预期的那样，仅使用微生物学终点，精确度就显著提高，置信区间宽度减少了 32-86%。值得注意的是，尽管置信区间缩小了，但两种使用综合主要疗效终点（composite primary efficacy endpoint）满足预先指定的非劣效性标准的干预方案——STREAM 1 试验中的干预方案和 endTB 试验中的 DCMZ 方案——在微生物学主要终点方面未能达到要求。在这两种情况下，在较长的标准治疗方案中，观察到了大量的非微生物学终点，而在干预组中，治疗失败或复发的发生频率更高。
对我们提出的方法的潜在反对意见包括从主要疗效结果中忽略死亡，以及在试验中确定微生物终点的挑战。
死亡当然是对结核病患者来说重要的结果。 然而，在结核病试验中，大多数死亡并非由结核病引起。 通过在综合主要结果中包括无法通过干预措施影响的事件，存在错误地得出非劣效性结论的风险。 虽然可以成立一个对治疗分配具有掩蔽作用的终点审查委员会，以评估死亡是否由结核病引起，但我们的偏好是将死亡作为安全性结果包括在内。
在结核病试验中确定微生物学结果通常具有挑战性，特别是当治疗停止了咳痰时。潜在的解决方案包括痰诱导或采用务实的微生物学治愈定义。如果一个人在完成治疗 6 个月后身体状况良好，没有结核病的体征或症状，并且尽管接受了适当的技术指导但仍无法产生痰液，则可以认为其微生物学结果为阴性。重要的是，在综合主要疗效终点中包括额外的非微生物学事件无助于疗效评估，而且正如我们所解释的那样，可能会使情况变得更糟。
将综合主要疗效终点限制为仅包括微生物学事件可以优先考虑最重要的治疗结果，产生与常规临床实践相关的疗效结果，减少治疗方案持续时间不同时的偏差，并提高研究功效。 这种方法应成为明确的结核病治疗试验中的默认选择。
Yates T A, Grint D J. Primary efficacy endpoints in phase 3 non-inferiority trials to establish new tuberculosis treatment regimens should only include microbiological outcomes. The Lancet Microbe, 2025.https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(25)00045-X/fulltext
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