【感染科普笔记2024-11-18】治疗难治性耐药铜绿假单胞菌感染并非日暮穷途！
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-11-19 22:00 编辑作者：王盼（榆林市第一医院）
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难治性耐药铜绿假单胞菌（difficult to treat resistance-pseudomonas aeruginosa，DTR-PA）是2018年提出的概念，是指对哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星均不敏感的铜绿假单胞菌。DTR意味着细菌对所有一线、高效、低毒药物都不敏感，对临床治疗决策和患者结局影响较大。
一、DTR-PA概述
2013年，一项对美国173所医疗机构的革兰阴性杆菌研究表明，DTR-PA的检出率为2.3%；感染DTR-PA的患者死亡率为40.0%。2015～2017年，美国抗菌药物耐药监测研究显示，DTR-PA的检出率为8.4%；我国一项研究显示，DTR-PA的感染率为5.8%，且呈逐年上升趋势。DTR-PA常见的感染部位为肺部感染。研究显示，患者伴有肺部和神经系统疾病、存在≥3种抗菌药物联用可能是DTR-PA引起肺部感染的重要危险因素。DTR-PA肺部感染的患者死亡率较高（37.5%），对临床治疗及医院感染带来巨大挑战和威胁，已被公共卫生服务领域高度关注。
二、DTR-PA耐药机制研究
铜绿假单胞菌具有较强的抗药性，对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸等多种抗菌药物天然耐药，主要包括多种药物外排泵的基因、基因突变及获得抗生素抗性基因等。DTR-PA耐药机制较为复杂，是多种复杂耐药机制相互作用的结果，包括外膜通透性降低、产生β-内酰胺酶及青霉素结合蛋白靶点突变等。
（1）外膜通透性降低
铜绿假单胞菌的外膜由磷脂和脂多糖组成，嵌有不同类型的孔蛋白，主要包括特异性孔蛋白（OprF）、特异性孔蛋白（OprB、OprD、OprE、OprO和OprP）、门控孔蛋白（OprC、OprH）及外排孔蛋白（OprM、OprN、OprJ），其中OprH对庆大霉素和多粘菌素的耐药性有增强作用；OprD具有碳青霉烯类抗菌药物的结合位点，该基因的突变，导致该通道蛋的结构改变及OprD基因缺失或表达降低，导致亚胺培南药物不能进入细胞发挥抑菌或杀菌的作用，同时诱导PA铜绿假单胞菌产生新的耐药基因。OprD基因突变主要方式为点突变、确实突变及插入、突变、移位和替换，导致与亚胺培南结合的OprD茎环结构L2和L3位点发生氨基酸，改变外膜蛋白OprD构象，从而增加耐药性。
（2）产β-内酰胺酶广谱β-内酰胺酶的产生是DTR-PA菌株对β-内酰胺耐药的最重要因素，铜绿假单胞菌 产生碳青霉烯酶，通过化学修饰或水解碳青霉烯类抗菌药物等，使包括碳青霉烯类抗菌药物的大部分β-内酰胺抗菌药物失活；其中产金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL）是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌最重要的耐药机制。研究显示MBL占耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的20.3%。根据Ambler分类可分为A/B/C/D类。A类酶中的blaGES酶，可通过结合转座子、质粒等可移动基因元件获得水平转移能力，产生对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性。C类β-内酰胺酶（AmpC）基因表达受复杂信号通路调节，AmpR、AmpD、AmpG、NagZ等基因参与肽聚糖胞壁肽再循环，其突变使AmpC高表达，造成青霉素类和部分头孢类药物耐药；β-内酰胺酶D类的OXA家族可降解所有的β-内酰胺类药物。
（3）主动外排系统过度表达铜绿假单胞菌的外排泵将其菌体内对本身不利物质排出体外，介导 PA 产生天然耐药与获得性耐药，外排泵系统是耐药结节分化（resistance nodulation division,RND）P家族与PA耐药性息息相关，A包括12种RND外排泵，其中转录调控因子MexR、NalB、NalC 或 NalD 的基因突变，使 PAMexAB-OprM 的基因过度表达，对β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物的抗性有增强作用。MexZ 通道、PA5471 通路、ParRS通路和 AmgRS 通路等调节 MexXY-OprM 的过度表达，增加 PA 对氨基糖苷类、β内酰胺类及喹诺酮类抗菌药物抗性；转录调控因子基因 nfxB 基因突变的 PA，高表达 MexCD-OprJ，对氟喹诺酮类、碳青霉烯类抗菌药物产生耐药性。三、DTR-PA抗感染治疗建议
美国感染病学会关于DTR-PA的抗感染治疗指引（2022版）专家小组建议，对任何碳青霉烯类药物均不敏感，但对传统β-内酰胺类药物敏感的铜绿假单胞菌引起的感染，在获得药敏试验结果后，使用大剂量传统β-内酰胺类药物延长输注进行治疗；如果疾病进展为中重度感染或病灶控制不佳时，可使用敏感的新型β-内酰胺类药物（如头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦）进行治疗。值得关注的是，头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶的DTR-PA治疗无效，因此，通过碳青霉烯酶初筛实验确定菌株产酶情况选择抗菌药物。另外，参照联合药敏试验专家共识，实验室开展联合药敏试验，为临床在多药联用选择时提供指导性意见和建议。四、DTR-PA防控措施
除严格执行手卫生、个人防护、落实隔离措施、诊疗器械、环境的消毒等传统的多重耐药菌感染防控措施外，还应加强患者肠道菌群监测，在应用抗菌药物治疗过程中，定期监测病原学，结合实验室药敏结果，动态控制用药剂量、疗程及给药方式，进而减少盲目联合用药导致的DTR-PA的发生与传播。
参考文献： 袁瑾懿，林东昉.2022年美国感染病学会对产超广谱β内酰胺酶肠杆菌目细菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌和难治性耐药铜绿假单胞菌感染的治疗指导.中国感染与化疗杂志,2023,23(02):265-271. P N, Kumar D, Meena DS, R NT, Bohra GK, Tak V, Sharma A, Midha NK, Garg MK. Difficult-to-treat resistant gram-negative blood stream infections - the beginning of a superbug er -a prospective observational study.Indian J Med Microbiol.2023Jul-Aug;44:100364. 何婉霞,黄雅轩,蔡依含,等.难治性耐药铜绿假单胞菌肺部感染的危险因素及预后.临床与病理杂志,2023,43(11):1984-1990. 肖园园，谭彩霞，李春辉，等.美国感染病学会关于产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-PA）、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌的抗感染治疗指引（2022版）摘要.中国感染控制杂志,2022,21(12):1267-1276. Raman G, Avendano EE, Chan J, Merchant S, Puzniak L. Risk factors for hospitalized patients with resistant or multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections: a systematic review and meta-analysis. Antimicrob Resist Infect Control. 2018 Jul 4;7:79.
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