如何看待阿米卡星“雾化”可以预防VAP？
提起重症监护病房内感控的关注点，呼吸机相关肺炎（VAP）肯定是必选题之一，其是ICU内最常见的医院感染类型之一，一项meta分析结果显示，VAP 直接病死率可高达为 13%。我国《重症监护病房医院感染预防与控制规范》将VAP定义为：建立人工气道（气管插管或气管切开）并接受机械时所发生的肺炎，包括发生肺炎48h内曾经使用人工气道进行机械通气者，而欧美等指南对VAP的定义仍然存在一定区别，此处不在赘述。2023年11月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项由法国图尔地区大学医院中心（CHRU）研究人员在19个ICU开展的多中心、双盲、随机对照的优效性试验（AMIKINHAL）试验，研究人员将已接受有创机械通气至少72小时的成人危重患者分组，分别接受每日1次20 mg / kg理想体重的阿米卡星吸入治疗或接受为期3日的安慰剂治疗。共计850例患者接受了随机分组。第28天时，阿米卡星组患者VAP发生率明显低于安慰剂组（14.87%vs22.09%，95% 0.6 ~ 2.5;P = 0.004）。呼吸机相关并发症方面，呈现同样特征（17.75%vs25.81%，95% CI, 0.50 ~ 0.89），不良反应两组分别为1.7%和0.9%，证实ICU接受机械通气的患者短程吸入阿米卡星可显著降低呼吸机相关肺炎风险。相信很多同道在看到这个研究报道后都和编者有一样的“震惊”——阿米卡星作为临床中最常见的氨基糖苷类药物之一，指南推荐多用于革兰氏阴性菌的治疗，雾化吸入还有“预防”VAP的作用？
其实在《NEJM》发布该项研究之前，已有多项针对雾化阿米卡星在治疗机械通气患者革兰氏阴性菌所致肺炎的临床研究且多项结果证实其在病原菌清除方面存在一定优势，这可能是由于雾化吸入抗生素可借助雾化将药物定位到肺实质，从而绕过了许多抗生素较差的肺部渗透性，起到更好效果。不过支持其使用的高质量证据仍然有限，很少包含针对阿米卡星的随机对照试验。而Kollef MH等在2013-2016年开展的一项阿米卡星磷霉素吸入辅助治疗革兰氏阴性VAP的随机双盲、安慰剂对照、平行组2期研究显示，阿米卡星磷霉素吸入系统尽管减少了细菌负荷，但在改善临床结果方面无效。由此可见， AMIKINHAL试验取得积极结果的重大意义。不过与以往其它研究多聚焦于雾化阿米卡星的“治疗作用”不同，该研究将重心调整到“预防作用”且措施为“药物使用”而非传统的行为防控，如手卫生、床头抬高、撤机评估、口腔护理等。
既然有高质量的RCT证据，那是否我们就可以参照执行，常规使用雾化阿米卡星预防VAP？
VAP作为ICU内常见的医院感染类型之一，美国、欧洲以及我国等多个国家的专业学会在过去十年相继发布多版诊疗、防控指南，明确了集束化的防控策略，但从VAP的发生率来看，虽然有一定下降，但相比其它感染类型，其发生率仍然偏高。一项涵盖42个国家743个ICU且持续24年的VAP发生率和危险因素监测结果显示，东欧地区VAP发生率高达21.84‰、其次是亚洲、拉丁美洲和中东地区，分别为16.17‰、15.38‰和13.09%，不同国家间差异巨大，从2.10‰~82.14‰不等，总体表现为中低收入国家高于发达国家。而吸入性抗生素自20世纪40年代开始一直在临床使用。然而，由于缺乏有效的雾化器将药物输送到呼吸道的目标部位以及缺少不会引起支气管刺激的抗生素配方，吸入抗生素并没有普及。且包括雾化器的类型、气溶胶粒径、呼吸机设置、呼吸机和回路连接以及回路加湿和过滤等诸多因素都会影响吸入抗生素的效果。即便是有了高质量RCT证据，但在具体执行层面仍然应综合考虑。
一是指南推荐的集束化防控措施落实是否已经到位，包括人力配备等。《Lancet Infectious Diseases》曾发表一篇针对感染控制的meta分析显示，影响感染控制的重要因素多大10项，包括规划、人力、物资、监测、文化等多个方面。如在VAP的基础防控等方面仍然存在明显短板，即使采取上述做法，也未必能取得良好效果。
二是受到防控水平、病人特点、诊断标准的差异的影响，大到不同国家之间、小到不同ICU之间，VAP发生率波动范围较大。且病原菌的类型及其耐药性同样与地区特点、医院等级、患者人群及抗菌药物暴露情况的不同而存在明显差异。而该研究在患者纳、排标准上虽然有一定说明（接受有创机械通气至少72小时的成人患者符合纳入标准。患者在接受有创机械通气96小时后，或者有疑似或确诊的呼吸机相关性肺炎、未接受肾脏替代治疗的重度急性肾损伤、慢性肾脏病(肾小球滤过率<30 ml / min)或使用气管切开套管的患者不符合纳入条件。如果计划在接下来的24小时内拔管;或者如果正在接受全身性氨基糖苷类药物治疗的患者也不符合纳入条件），但并没有详细介绍入组患者其它方面的情况，比如基础疾病、病原菌情况等，在会对实际运用范围产生一定影响。
三是虽然研究结果显示阿米卡星雾化吸入组VAP的发生率、呼吸机相关并发症发生率上均优于安慰剂组且不良反应比例接近，但存活出院的患者中接受有创和无创机械通气的天数，阿米卡星组和安慰剂组均分别为9天和2天；而在死亡方面，两组分别有99例和112例患者在ICU死亡（23.74%vs26.05%），均无统计学差异（此处研究并没有给出具体死亡的原因说明，作者在文章最后也认为没能调查其他以患者为何总新的结局，包括死亡和ICU住院时长等是研究的局限之一）。这也与其它研究显示雾化阿米卡星虽然具有更好的微生物根除效果（RR = 1.51，95% CI 1.35 至 1.69，P < 0.0001），但和对照组相比，总死亡率、肺炎相关死亡率、机械通气时间、ICU住院时间和临床肺炎感染评分的变化无明显差异结论类似。我们积极预防VAP的重要目的即在于减少它对患者带来的危害，如患者ICU天数、死亡率等方面并无明显改善，那预防的最终意义何在？
综合来看，该研究为采用雾化阿米卡星预防ICU内VAP的发生提供了高质量的证据支持。但从实际工作中，我们仍然需要辩证看待，找准自身ICU内VAP发生的根本原因，推进有针对性且具有一定可操作性的防控措施。
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