【感染科普笔记2024-1-8】杨帆│抗菌药物合理应用是个系统工程
讲者 | 杨帆（复旦大学附属华山医院 ）整理 | 张欣（赤峰学院附属医院）
审核 | 武星（江南大学附属医院）
来源 | SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，据报道我国医院临床用药中抗菌药物使用率高达79%，是发达国家的2倍。抗菌药物滥用所造成对患者健康的危害、公共卫生后果及不良社会影响，正日益受到卫生管理部门、医院临床医生和管理者及社会公众的关注。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，复旦大学附属华山医院抗生素研究所的杨帆教授从β-内酰胺类药物皮试为例，深度剖析了我国皮试面临的困难，并强调了多部门合作在抗菌药物合理应用中的重要性。
抗菌药物的合理应用涉及到从研发到临床乃至社会的各个方面，是一个密不可分的系统。涉及到方方面面：①研发机构：筛选有潜力的化合物；②药厂与临床专家一起，通过体外研究与临床试验，共同选择有价值的产品，体外研究与临床试验，再将其交由药厂写好说明书，最后进行临床定位，学术推广；③国家药审中心（CDE）与药审专家从严把关：筛选好的品种，根据临床需要筛选给药剂型，包括药品的包装、规格都要根据患者的需要进行选择，尤其要注意说明书的书写是否严谨；④医院与医生：医院应合理选择抗菌药物目录并进行管理，临床医生应合理应用药物；⑤卫健委和学术组织：要规范文件、指南、共识和工具书，指导临床用药；⑥医保局、集中采购中心：医保局引导医生合理使用基药、根据医保目录选用药物；⑦集中采购中心要根据价格合理进行集采，不能只集采便宜的药物；媒体、公众认知、司法仲裁机构：要有恰当的认知。
一、我国β-内酰胺类药物皮试的问题与严重不良影响
（一）当前β-内酰胺类药物皮试存在问题
[*]医务人员对过敏反应、皮试认知普遍不足。
[*]对过敏史判断粗放（皮试阳性等同过敏，非过敏误为过敏）。
[*]青霉素皮试不规范（无对照，抗原决定簇不全等）。
[*]对过敏性休克抢救措施认识错误。
[*]头孢菌素皮试泛滥。①懒政思维，积习难改。②舆论、判例造成认识正确的人被迫做错误的事。
[*]不正确的观点写入规章、说明书。
（二）滥做皮试、滥解释的危害
[*]延误患者的治疗时间。
[*]增加患者的经济负担。
[*]大幅缩窄患者的治疗选择。
[*]造成抗菌药物使用结构不合理、间接推动耐药性增高。
[*]虚假安全感威胁患者安全。
[*]增加医护工作量和医患纠纷。
（三）皮试的代价
[*]根据2022年抗菌药物应用监测网数据
（1）4104所医院门、急诊注射用头孢菌素使用58.8万DDDs。
（2）4158所医院住院注射用头孢菌素使用17054万DDDs。
（3）如果均做皮试，推测监测网医院每年头孢菌素皮试将达1000万人次。
2.耗费医护人员宝贵的时间。
3增加患者多少痛苦和等待的时间。
4可能会导致许多患者因此失去最好治疗选择。
5产生不必要的医废。
（四）抗菌药物消耗情况数据表明，2021年我国门诊患者三代头孢菌素和喹诺酮类药物的使用比例高，青霉素类药物占比仅有20%左右。我国住院患者与门诊患者相比，青霉素的使用比例更低。而欧洲国家门诊患者使用青霉素类药物超过50%，住院患者使用青霉素类药物超过1/3。由此可见，我国抗菌药物消耗构成与欧洲国家有所区别，特别是在青霉素类的使用方面，影响抗菌药物应用的因素很多，这其中皮试也扮演了很重要的角色。我们之所以要倡导使用青霉素类药物，因为其安全、有效、经济，对细菌耐药的选择压力相对比较小。
二、有关皮试的认识误区与辩误
（一）许多机构和专业人员执着于皮试的理由
[*]出了事情谁负责？
[*]中国药物质量不过关。
[*]说明书要求皮试。
（二）青霉素过敏与皮试
1.青霉素类
（1）半抗原（β内酰胺环裂解产物，而非其本身）与人体蛋白结合形成抗原，刺激人体产生了sIgE抗体。
（2）青霉素类药物之间的交叉过敏发生率高。
（3）sIgE自然衰减：5年内衰减50%，10年内80%患者的sIgE抗体消失。
2.皮试的意义
（1）皮内注射抗原检测是否存在sIgE。
（2）旨在预测发生IgE介导的速发型过敏反应的可能性，降低过敏性休克风险。
（3）不能预测其他类别和非免疫机制过敏反应。
（4）也不能检测杂质！
3.国外青霉素的皮试实践
（1）标准皮试：不作为使用前普查，仅对有青霉素过敏史的患者进行检测。皮试由变态反应专家进行操作和解释，同时抗原决定簇齐全（青霉素G、PPL、MDM、氨基青霉素），设置阴性（生理盐水）、阳性（组胺）对照，真正的进行针刺、皮试到激发试验。
（2）即便如此，阳性预测值仅为50%，阴性预测值约70%～99%。
4.国内青霉素皮试实践
（1）所有患者在应用青霉素前（包括青霉素停用3天及以上重做），均以青霉素G或拟使用药品皮试，剂量也与国外推荐不同。
（2）部分单位规定更换青霉素品规、批号等均做皮试，但是皮试多数不做对照。
（3）与国外不同的是，几乎每一位护士都对皮试进行操作和解释，他们处于安全考虑，更倾向判断阳性，所以预测价值更低！
5.青霉素皮试阳性率远高于过敏反应发生率
（1）来自国际上的数据，青霉素自述过敏的患者5%~10%，实际仅1%左右；过敏性休克的患者4~15/100000；因青霉素过敏死亡的患者1/32000~100000。
（2）2023年华西医院的一项研究表明，41389例皮试患者，皮试阳性率为10.11%，又严格按照标准对78例皮试阳性患者进行了皮试、激发试验，76例阴性（假阳性率97.44%）。
（二）头孢菌素过敏与皮试
1.国外头孢菌素的皮试实践头孢菌素类过敏主要是侧链引起的，因此与青霉素不同，患者对一种头孢菌素过敏，更换另外一种侧链不同的头孢菌素可能不会过敏，所以国际上在询问患者无过敏史的情况下直接静脉应用头孢菌素，仅对头孢菌素过敏的患者进行皮试，皮试标准与青霉素相似。
2.国内头孢菌素的皮试实践
（1）我国《中华人民共和国药典-临床用药须知》和《抗菌药物临床应用指导原则》未要求皮试。
（2）许多医院规定应用头孢菌素类甚至其他β内酰胺类药物前（部分规定青霉素过敏患者）必须进行皮试。
（3）个别药品说明书要求使用前需要进行皮试，2013年罗氏公司说明书要求皮试后登峰造极。
（4）头孢菌素皮试方法（药物、浓度）不统一。
（5）头孢菌素皮试阳性率惊人，一旦青霉素、头孢菌素过敏乃至皮试阳性，永不使用。
3.头孢菌素皮试阳性率远高于过敏反应的发生率
（1）头孢菌素皮试的过敏反应率为1%～7%；过敏性休克的发生率为0.001%～0.1%。
（2）在罗氏公司要求头孢菌素皮试的情况下，北京的10余家医院做了一项调查，结果显示头孢菌素皮试阳性率为10%～100%，多数在30%以上，且晚上阳性率高于白天。
4.头孢菌素皮试意义前瞻性临床试验
2010.11～2012.12韩国蔚山大学医学院附属医院做了一项研究，纳入了1421受试者（排除：有β-内酰胺类抗菌药物过敏史者）；每个受试者均接受青霉素G、4种头孢菌素皮试，同时用组胺作为阳性对照组；不管是否皮试结果阳性，都静脉注射相应的头孢菌素。
结果显示，皮试阳性患者无一出现速发型过敏反应，4例皮试阴性患者出现速发型过敏反应（均为注射后1小时内出观荨麻疹），皮试阳性预测值为0%，敏感性为0%，由此可见在用药前进行常规皮试对预测速发型过敏反应并没有很好的效果。
5.日本厚生省、学术组织对头孢菌素皮试意见
（1）2004年删除了头孢菌素等抗菌药物皮试的要求，原因包括：无可靠的方法做皮试；药品质量已经提高；美国不做，过敏率低于日本；皮试阳性率远高于实际过敏率。
（2）增加了保证患者安全的措施内容，包括详询病史，密切观察，及时救治。
（3）日本于2009年回顾过敏反应统计数据后，再次肯定不做皮试的决定。
（4）我国很多药物说明书要求皮试恰恰是仿照了日本的药物说明书。
6.那么皮试取消后出了事情谁来负责？
（1）我们担心严重过敏反应确有道理和必要，但是也应该采取正确的预防措施。例如：皮试是否有循证证据支持？是否具有可行性？利是否大于弊？
（2）头孢菌素皮试筛查是自欺欺人的“懒政”行为。
（3）青霉素皮试预测作用也有限，且以大量“陪绑为代价”。
7.WHO及变态反应权威学术组织均不支持皮试（包括青霉素）
国际组织、世界卫生组织都不支持做皮试，世界卫生组织直接表明做皮试会直接影响抗菌药物合理应用。
（1）取消皮试要等药物质量过关？
①过敏反应确实与药物质量（纯度、稳定性）相关
②但是皮试（抗原检测抗体）无法预测杂质过敏的风险！未暴露过的杂质，体内也无针对其的sIgE；暴露过的杂质，以何种浓度（也无法预知产品中杂质浓度）去检测，皮丘直径多大为阳性，缺乏循证证据；因此皮试不能解决质量问题！
③全世界绝大多数国家都不进行皮试，难道他们的药品质量都比我们好？显然不是。
（2）头孢菌素说明书要求做皮试怎么办？
①医院目录可以不选说明书要求做皮试的头孢菌素品规，在目前药品供应情况下完全可行。
②对要求做皮试的品种，可以要求药厂提供有循证证据的皮试方法、判断标准和皮试试剂。
③倒逼药厂删除说明书中无依据的要求，遏制滥做皮试的倾向。
④打击拍脑袋、不负责任的行为。
三、 改进皮试的努力与困难1.系列改进的实践努力
（1）国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会发布《青霉素皮肤试验专家共识》。
（2）上海、浙江、重庆、青岛去头孢皮试。
（3）翟所迪教授组织多学科组胺专家编写《急性严重过敏反应的救治指南》。
（4）国家卫健委勇于担当，编写《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》和《中华人民共和国药典-临床用药须知(2020版)》，并于2021年4月印发了《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）》。
2.推动规范皮试十六字策略：基于现实、循序渐进、先易后难、宣教先行
（1）基于现实：认识到现实存在的问题，目前说明书、规章、工具书的要求存在错误；医务人员、公众乃至部分管理部门的认知差距；皮试制剂不全；变态反应专业人员不足等。
（2）循序渐进：逐步修正工具书、规范、药物说明书中皮试的相关内容；建立和强化变态反应学科；积累我国β内酰胺类抗菌药物过敏的流行病学数据；研发和完备皮试制剂。
（3）先易后难：先取消无循证依据、规则束缚小的头孢菌素皮试筛查（倒逼药厂修改说明书）；逐步缩窄青霉素皮试适应证，延长青霉素皮试结果时效，完善青霉素皮试方法（制备青霉素皮试专用试剂，增加试抗原决定簇，阴性、阳性对照）；知名医院、当地最好医院起到带头作用。药事委员会讨论、制定落实措施，体现科学和行政权威。
（4）宣教先行：首先医务人员全员，包括医生、药师、护士进行培训，培训的内容包括：过敏机制、皮试机制、操作、意义、过敏史甄别、表述，过敏反应诊断和救治；其次在各种煤体进行公众科普；最后，与相关部门沟通，包括卫健委、药监局、医保局、医疗纠纷调解部门、司法机构，不要把说明书要求做皮试的头孢菌素纳入集采。
3.《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》发布8个月后头孢菌素皮试情况截止至2022年1月17日，6794家入网单位，4003家回应：52.8%(2114/4003)医院不要求头孢菌素皮试，其中484家(12.1%)从来末要求头孢菌素皮试，239家(6.0%)在发布前取消头孢菌素皮试，1391家(34.7%)在发布后取消头孢菌素皮试，但其中1535家(72.6%)依然对说明书有要求品种进行皮试。其余47.2%(1889/4003)仍进行头孢菌素皮试。迄今还有许多知名医院仍进行头孢菌素皮试。
4. 改进的困难
（1）药监局：说明书中增加皮试内容相对容易，但删除的难度极大。在这个问题上需要向循证证据和国际共识、通行做法靠拢。
（2）医保与集采：对于一些已纳入集采的头孢菌素，其说明书中明确要求在使用前需要进行常规皮试，临床使用过程中医护人员不得不面对两难选择——进行皮试违反《指导原则》，不进行皮试则违反药品说明书。这一困局还需要医保局在今后的集采工作中尽量选择说明书符合《指导原则》的药品，同时劝说药企及时修改药品说明书。
（3）仲裁、司法机构：来自北京大学医学人文学院王岳教授的调查显示，通过关键词检索共在中国裁判文书网检索到124例有效裁判，其中未进行皮试77例，患方主张“医疗机构未皮试即存在过失”，法院对其中37例予以支持，另外40例不予采纳。在头孢类抗生素皮试的有效性未得证实的前提下，医疗机构因未行皮试而承担侵权责任的概率接近50%，这也是医疗机构不愿放弃皮试的重要原因。为解决这一问题还需要医务界与司法界进行更多交流，同时也希望医疗机构如遇此类诉讼一定要坚持抗辩，以扭转司法界对皮试的认知误区。
总 结
β-内酰胺类抗菌药物是目前临床应用最多且具有重要临床价值的一类抗菌药物。目前，临床实践中仍存在皮试操作不规范、结果判读不正确、皮试要求不一致等现象。为保障患者安全，促进抗菌药物合理应用，切实落实《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》的实践，今后还需要药物研发机构、卫生管理部门、司法机构等多领域的合作。抗菌药物合理应用是个系统工程，离不开多部门的支持与合作。
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