【感染科普笔记2023-12-29】王婷丨实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊治
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-9-27 09:48 编辑讲者丨王婷 （复旦大学附属中山医院）
整理丨王盼（榆林市第一医院）
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
自“世界肝移植之父”美国Starzl教授，在上个世纪60年代开展人类首例肝移植以来，经过近70年的发展，器官移植已成为治疗终末期疾病的有效手段。我国每年器官捐献例数已超过5000例，位居世界第2位。然而，因器官移植受者需终生服用免疫抑制剂，使其免疫水平降低，感染已成为影响器官移植受者术后生存质量的重要因素之一，近年术后真菌感染得到医疗界的关注。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自复旦大学附属中山医院的王婷教授，从实体器官移植受者侵袭性真菌疾病的流行病学特点、临床诊断策略及抗真菌防治策略三方面为大家详细讲授，为实体器官移植受者侵袭性真菌病（IFD）早期临床诊断、合理选用抗真菌药物及预防真菌感染提供指导。
一、实体器官移植后侵袭性真菌病概述
众所周知，实体器官移植(solid organ transplant，SOT)受者需终生服用免疫抑制剂，使受者免疫力低下，SOT受者术后感染风险较大。
自2010年开展公民逝世后器官捐献（Donation after Citizens’Death，DCD）以来，DCD已成为移植器官的主要来源，随之而来的是SOT受者潜在感染风险显著增加。因捐献患者既往诊疗史，如入住ICU、接受手术、术后气管切开、导管置管、血液净化治疗及存在多重耐药菌及其他定植菌感染风险等，在捐献器官短期内未发生感染，移植到受体后，感染发生率增加。一旦发生侵袭性真菌病，因其早期感染较隐蔽，使得早期诊断困难，病情加重后将直接影响SOT受者的术后生存。
侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）是指真菌侵入人体、在组织、器官或血液中生长繁殖并导致炎症反应及组织损伤的一组疾病。
二、SOT患者发生IFD流行病学特点
因SOT种类较多，包括心、肺、肝肾、胰腺、小肠等，感染发生率与器官移植种类、免疫水平、各移植中心环境及预防用药等因素有关。我国缺乏SOT后感染发生相关的循证学证据，大部分数据来自美国、北美或者欧洲等资料报道。美国报道16,800多名SOT患者中IFD的累计发生率约3.1%，其中小肠移植发生率最高，肾脏移植发生率最低，总发生率高达4.6%～7.5%。
（一）IFD病原菌分布特点
SOT受者发生IFD中主要的病原菌为念珠菌（53%）和曲霉菌（19%），在肺移植中曲霉菌更多见，其次为隐球菌（8%）。移植患者分三个阶段：
[*]第一阶段：围术期（4周内）最常见的感染以念珠菌为主，也可能发生曲霉菌、毛霉菌感染；自DCD供体来源后，毛霉菌感染较常见。
[*]第二阶段：免疫抑制最大化阶段（1～12月），在6个月左右，易发生曲霉菌、毛霉菌、地方真菌及PJP（卡氏肺孢子菌）感染。
[*]第三阶段：迟发阶段（＞12月），最常见曲霉菌、隐球菌及毛霉菌及PJP的感染。
导致曲霉菌感染的危险因素包括中性粒细胞缺乏症、T细胞消耗、病毒感染、糖尿病、使用广谱抗生素、肝肾功能不全等。以黏膜侵袭和菌血症表现的念珠菌感染在SOT患者中普遍存在，是SOT受者中最常见的IFD。肺移植和心脏移植患者伴随较高的曲霉菌发病率，肝或肾移植患者发病率呈现一定的差异性。
北美一项基于人群的队列研究显示，2002～2016年期间，SOT受者发生侵袭性曲霉菌感染10年累计发生率显著增加，而侵袭性念珠菌感染发生率无明显变化。因此，可认为近10年内IFD感染变化趋势中，侵袭性曲霉菌发病率显著增加。通过肝移植多项研究显示曲霉菌占侵袭性真菌病病原体比例接近甚至高于念珠菌。
（二）真菌感染流行病学特点
从念珠菌感染流行病学特点来看，念珠菌多见于腹腔脏器器官移植，如肝脏、肾脏、胰腺；在肺和心脏念珠菌感染比例相对较低些。念珠菌感染部位最常见为血液，其次为泌尿道、腹腔。念珠菌中以白色念珠菌为主，近年非白色念珠菌感染比例逐渐上升。曲霉菌引起肺移植IFD的首要原因，在其他器官移植中次之。不同文献报道曲霉菌引起的死亡率不同，曲霉菌的死亡率较高，主要以烟曲霉为主，其次为黄曲霉菌、黑曲霉菌。在SOT中毛霉菌感染的12个月累计发生率为0.07%，在肾移植早期报道更多见，其次在肺移植和肝移植发病率也较高；隐球菌的发病率在肺移植中最高，一般其发病中位时间较长，在191天～200天范围，病死率为26%，病原体主要是以新型隐球菌为主。为降低其感染，一般使用复方磺胺甲恶唑（SMZ）预防，可明显降低感染发生率。IFD显著增加SOT死亡率，因此，我们应重视对于肾器官移植患者发生侵袭性曲霉菌感染发生。
三、SOT受者IFD临床诊断策略
IFD诊断重点在于如何早期诊断、早期治疗，而其难点在于临床表现特异性差，传统微生物培养耗时长、灵敏度低，组织病理活检对于重症患者难以广泛开展；临床诊断更多依赖于实验室诊断技术及影像检查，包括影像学、G实验、GM实验、胶体金法、PCR、质谱等分子诊断技术。
在高危人群中，对于未确诊的患者采取靶向预防。对于器官移植而言，发生侵袭性真菌感染危险因素较多，肾、肝、肺、心和胰腺、小肠各不相同。SOT受者IFD临床表现并无特异性，可从无症状感染到脓毒血性休克差异很大。IFD受感染组织的组织学或正常无菌部位的培养直接检测到真菌病原体仍然是诊断IFD的金标准，但可能无法获取或缺乏敏感性。对于肺部IFD，建议采集下呼吸道标本（BALF）进行检测和培养。非无菌部位感染很难区分定植与感染。
影像学检查在IFD诊断中尤为重要，晕轮征、新月征在粒缺患者中阳性率高达80%以上，血液系统肿瘤中可出现血管闭塞症等。在肺部感染实验室诊断技术中更依赖BALF标本，可进行G试验、GM试验，不过存在假阳性、假阴性可能。在血清学乳胶凝集试验中，滴度大于1:8具有诊断隐球菌意义；肺部以外部位感染，抗原阳性率较高；宏基因二代测序技术不能完全取代常规检测技术，与传统方法联合使用可提高病原体诊断敏感性和特异性；因真菌具有细菌壁，宏基因二代测序检测效能相对下降，对霉菌检测及其他免疫程序仍需不断探索，来提高IFD诊断。
四、SOT受者IFD的防治策略
针对IFD防治策略，包括预防治疗、靶向预防、经验治疗等。
（一）一般预防
一般预防包括优化手术和免疫抑制治疗方案、减少不必要侵入性操作，尽早拔除留置导管、严格控制院内、外环境因素，减少曲霉菌暴露情况，如免疫抑制强化治疗时应予以隔离，避免修建花园、播种施肥或密切接触装修或施工现场等，对肺移植患者应进行常规IFD监测。
（二）靶向预防
针对不同SOT受者存在宿主高危因素的，予以抗真菌预防用药。肾脏移植患者一般无需预防，肝脏和心脏移植患者中，若有高危因素进行预防；对于胰腺、小肠、肺、心脏、心肺联合移植患者，建议所有患者进行靶向预防。在SOT患者中曲霉菌发生率连年增高，指南建议存在感染曲霉菌高危因素的患者进行预防治疗，一般使用伏立康唑，用药时间持续2周～3周。对于SOT受者PJP预防治疗的高危因素包括患者年龄较大、巨细胞病毒感染、低丙种球蛋白血症及移植物排异反应等，当淋巴细胞计数≤0.8×109/L时建议启动预防。预防用药选用复方磺胺甲恶唑（SMZ）单剂量片，关于用药时间，各中心预防时间不等，一般为3个月～12月。
（三）抗真菌药物
应用抗真菌药物种类较多，主要包括三唑类药物、多烯类药物、棘白菌素类药物及特比萘芬类药物。因大部分抗真菌药物对肝、肾脏有损害，与其他药物之间存在相互作用，如何选择以降低与免疫抑制剂之间的作用，对实体器官移植尤为重要。临床上选用的抗菌药物参照抗菌谱，尤其近年出现两种新型三唑类药物，泊沙康唑和艾莎康唑，可覆盖毛霉菌和曲霉菌，已被推荐临床使用。
对于念珠菌感染，指南倾向将棘白菌素类作为初始治疗；对于曲霉菌感染，伏立康唑和艾莎康唑可作为治疗的一线药物，两性霉素B脂质体可作为替代药物，伏立康唑与棘白菌素联合使用可作为挽救性治疗，泊沙康唑可被考虑为一线抗真菌药物治疗失败或不能耐受病人的挽救治疗。一般通常不推荐棘白菌素为初始治疗选择，当其他药物有禁忌时可考虑应用；推荐所有接受伏立康唑治疗曲霉菌患者予以IDM，在治疗播散性或中枢神经系统曲霉菌感染时，伏立康唑的血药浓度应＞2mg/L。
曲霉菌治疗策略中，在播散性或中枢神经系统曲霉菌感染患者可以考虑联合治疗，治疗时间应根据临床和影像学反应来决定，如能耐受至少需要12周，唑类抗真菌药物和CNI/mIOR免疫抑制剂联合应用时，应密切关注相互作用。
SMZ是PJP治疗中首选药物，抗菌药物治疗至少14天，严重感染一般21天，对于肾功能不全或重症病人，临床常用SMZ+卡泊芬净治疗；对于合并低氧血症病人可应用糖皮质激素，一般7～14天。
（四）案例分享
近期我院接诊1例重症肝炎患者，曾在外院多次进行血浆置换，来我院后患者已昏迷，经过3次人工肝治疗，循环、呼吸并未明显改善。等待肝移植期间，血氧饱和度、循环、呼吸越来越差，出现少尿，给予CRRT治疗。12月5日，患者接受肝移植手术，手术成功，移植术中无尿，术后持续吸入纯氧，并给予升压药维护和CRRT持续治疗。患者入院后痰标本培养，结果显示曲霉菌阳性，经验性使用伏立康唑。术后患者意识转清，体温平稳，循环趋于稳定，术后5天，气管拔管后高流量吸氧平稳过度。术后7天，行CT检查，结果显示右下肺实变。考虑患者肾功能受损，术后改为艾沙康唑，患者各项指标恢复正常，尿量逐渐增多，术后第四天停止肾脏替代后肌酐仍逐渐升高。术后19天出院后继续以艾沙康唑胶囊口服。后续复查，患者康复。
小 结
SOT受者IFD累计发生率为3.1%，年累积死亡全因死亡率高达34.3%；其中念珠菌和曲霉菌是SOT术后早期的主要致病真菌。
近10年SOT受者IFD的趋势性变化：曲霉菌发病率显著增加，其中烟曲霉菌是主要的致病菌。目前尚无IFD的特异性诊断方法，故应结合患者的高危因素、临床表现、实验室和放射影像学检查，做到早期诊断、早期治疗以提高患者生存率、改善预后。建议合理使用抗真菌药物，做好血药浓度监测（TDM），减少药物间相互作用。
本文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/a1FOi0ZH9hJKrhZmLwIudA
欢迎投稿：sific2007@163.com“本平台所有文章欢迎大家转发到朋友圈、群内学习，但若需转载至公众号或其它平台发布，请先联系小编确认同意”封面图片来自网络图文：王小虾
谢谢老师分享，涨知识啦 都是要多学科参与
页:
[1]