【感染科普笔记2023-12-12】沙巍丨实现“终止结核病”战略目标的治疗策略研究
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-9-27 15:09 编辑讲者丨沙巍（同济大学附属上海市肺科医院）
整理丨刘水桂（南昌三三四医院）
审核丨刘欢(襄阳市中心医院)
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
结核病是一种古老的传染病，对人类的危害极大，2021年全球结核病死亡人数在持续上升。从最早出现治疗结核病的药物链霉素到目前新药贝达喹啉，人类一直从未停止对抗结核药物研究，短程敏感结核治疗方案及耐药结核的治疗方案也一直在研究中。同济大学附属上海市肺科医院沙巍教授在《实现“终止结核病”战略目标的治疗策略研究》中详细介绍了抗结核药物研发、治疗方案、药物递送系统及疫苗的研发情况，相信在不久的未来敏感结核的1个月的治疗方案和耐药结核4个月的治疗方案会实现，人类终究会终结结核病的流行。
一、全球结核病流行现况2021年全球新增结核病患者约1060（95%CI 990～1100）万，耐药结核病患者约45.0（95%CI 39.9～50.1）万，在治疗的患者中成功率仅60%，结核病死亡人数约160万，它是除COVID-19外全球造成死亡人数最多的单一病原体。2021年结核病受新型冠状病毒感染大流行的影响，全球结核病发病率首次出现反弹，呈上升趋势（此前年均下降2%）。2018～2021年间抗结核治疗覆盖仅为66%，其中儿童耐药结核治疗率低于15%。
二、抗结核药物研发进展（一）抗结核药物发展史从1943年第一个抗结核药物链霉素的发现，到对氨基水杨酸及其他的几个新药，一直到1963年利福平的出现，最初的20年（1944～1963年）是发现结核病药物第一个黄金20年，也是最值得我们激动人心的20年。从上世纪60年代开始一直到2010年之前的50年，这50年可以说是新药研发的停滞期。由于种种原因这50年几乎没有一个新药问世。2010年以后出现3个新药：贝达喹啉（BDQ）、德拉马尼（DLM）及普托马尼（Pa），大大改善了结核病人的预后。
（二）当前主要在研药物
[*]贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼以及高剂量利福喷丁研究。
[*]二芳基喹啉类药物：贝达喹啉(A类药物）：TBAJ587、TBAJ876。
[*]恶唑烷酮类药物：利奈唑胺（A类药物）：TB1223、Sutezolid、Delpazolid。
（三）药物作用机制大多数药物作用靶点为细胞膜，MmpL3和DprE1仅存在于分枝杆菌，GSK系列药物具有新的作用机制，它是针对靶点进行研究。GSK656作用于分枝杆菌tRNA合成酶，GSK286抑制人巨噬细胞的生长。
（四）药物临床前和临床研究
[*]GSK-656：在患者体内早期杀菌活性。
[*]高浓度贝达喹啉：介于普瑞马尼和达拉马尼。
[*]GSK-286：有望成为短程方案药物，杀菌活性强，疗效最好。
三、抗结核治疗方案研究进展（一）传统长程治疗方案传统长程治疗方案来自于2012版耐多药肺结核防治管理工作方案。
[*]药物敏感结核病标准治疗方案（1）新患者2HRZE/4HR [（H：异烟肼）、R：利福平）、Z：吡嗪酰胺、E：乙胺丁醇）]，疗程6个月。（2）既往治疗方案 2HRZES/1HRZE/5HRE（S：链霉素），疗程8个月。
[*]耐多药结核病治疗方案（1）标准治疗方案 6 Z Km（Am，Cm）Lfx（Mfx）Cs（PAS,E）Pto/18 Z Lfx（Mfx）Cs（PAS,E）Pto (Lfx：左氧氟沙星， Mfx：莫西沙星，Am：阿米卡星，Km：卡那霉素， Cm ：卷曲霉素，Pto：丙硫异酰胺，PAS：对氨基水杨酸，Cs：环丝氨酸），疗程24个月。（2）个性化治疗方案：根据二线药物药敏结果调整。
[*]广泛耐药结核病治疗方案（1）标准治疗方案：12 Z Cm Mfx PAS Cs（Pto）Clr (Clr：克拉霉素)， 疗程30个月。（2）Mfx PAS Cs（Pto）Clr Amx/Clv (Amx/Clv：阿莫西林/克拉维酸），疗程30个月。
（二）短程治疗方案（敏感结核）短程治疗方案最早是在孟加拉国开展的一个研究，它以4个月短程方案为主。TRUNCATE TB 提出了2个月短程方案，PanACEA和RIF ASHORT 评价高剂量利福平的安全性和有效性以及TBTC Study 在方案中加入高剂量利福喷丁。1.短程治疗方案重要进展（敏感结核）2021年新英格兰医学杂志公布了一项研究结果。在非劣效设计中，治疗方案是2HRftMZ/2HRftM的疗效不劣于标准6个月方案组（2HRZE/4HR）。治疗方案是2HRftEZ/2HRft的疗效劣于标准方案组（2HRZE/4HR）。
2.2022版WHO结核治疗指南的更新(敏感结核）（我国未推行）（1）新病人：标准6个月方案：异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）。（2）敏感结核（>12岁）：4个月方案：异烟肼（H）、利福喷丁（P）、莫西沙星（M）、吡嗪酰胺（Z）。（3）儿童和青少年结核（3月～16岁且无重症结核）：4个月方案：异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）。
3.2023年敏感结核病的超短程治疗（8周）2023年发表的一个敏感结核8周治疗研究设计及结果。A组（184例）8周利福平（35mg/kg）、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺。B组（78例）8周利福平（35mg/kg）、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氯法齐明。C组（42例）利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、左氧氟沙星。D组（189例）异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利奈唑胺、贝达喹啉。标准方案组（181例，2HRZE/4HR）。
主要研究结论：利奈唑胺和贝达喹啉组（D组）的疗效不劣于标准方案组。高剂量利福平和利奈利奈唑胺组（A组）的疗效劣于标准方案组。由于贝达喹啉药物较贵，在临床推广困难。
4.重要研究进展（MDR/RR-TB）（1）全口服短程方案（9～12月）2022年WHO推荐MDR/RR-TB患者使用9个月含Bdq全程口服方案。药物包括氟喹诺酮类、氟法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、高剂量异烟肼、贝达喹啉。主要结果是治疗成功率70%vs57%。
（2）治疗指南更新（MDR/RR-TB）6个月短程方案研究有 Nix-TB、ZeNix、NexT study及TB-PRACTECAL。①Nix-TB研究BPaL方案（贝达喹啉+Pa824+利奈唑胺）改变了高耐药性结核的治疗。109例来自南非3个研究中心的广泛耐药结核病及对治疗无反应或不能耐受的耐多药结核病患者纳入研究。研究结果是对广泛耐药结核病患者治愈成功率约90%，3个药6个月达到90%治愈率，相当于一个初治敏感患者的治愈率。治疗结束后6个月内（复发高峰期）仅2名患者复发。
②ZeNix研究ZeNix研究是针对利奈唑胺的剂量和疗程的研究。利奈唑胺量到底用多少剂量合适呢？考虑到Nix-TB研究用的是1200毫克，这个研究就针对利奈唑胺探索了不同的剂量和疗程。第一组使用利奈唑胺1200mg26周，第二组是1200mg9周，第三组是600mg26周，第四组是600mg9周。研究结果发现，84%～93%的参与者获得了良好的结局。在总体风险-获益比方面，接受600mg利奈唑胺治疗26周（第三组）的效果是最好的。利奈唑胺剂量600mg可以达到治疗效果。所以不光贝达喹啉可以代替注射剂，利奈唑胺也可以代替注射剂。
③NexT研究在南非开展的用口服药物代替注射的药物进行研究，含三种A组药物的6个月短程方案。BDQ/LZD组患者疗程从18个月缩短到6～9个月，61.4%人在6个月结束疗程。NexT研究结果表明BDQ/LZD方案与SOC显著提高良好结局比例和无事件生存期。
④TB-PRACTECAL研究TB-PRACTECAL研究正在进行中，分3组研究，结果还没公布。A组贝达喹啉、普瑞马尼、利奈唑胺、莫西沙星；B组贝达喹啉、普瑞马尼、利奈唑胺、氯法齐明（莫西沙星耐药者使用）；C组贝达喹啉、普瑞马尼、利奈唑胺。
与对照组方案（9个月方案或>18个月长程方案）相比，BPaLM方案显示出了良好的有效性和安全性。
对已知氟喹诺酮类药物耐药的患者（如pre XDR TB患者）在不联用莫西沙星的情况下，BPaL方案仍保持了足够的有效性。
在接受BPaL方案治疗的病患组中，疗效显著缓慢，可将6个月的疗程延长3个月，总疗程长达9个月。
三、 抗结核药物递送（一）肺部给药的优势随着人们对肺部递送药物研究的不断深入，将纳米载体等药物递送系统应用于肺部局部给药渐渐受到关注。结核病主要在肺部，提高肺部浓度，药物直接递送至作用部位，相较于其他给药途径，肺部途径有可能降低用药剂量，缩短部分药物的起效时间，降低系统性不良反应的发生风险。
（二）纳米技术在药物递送中的应用吸入制剂、纳米技术、脂质体可以把药物直接送达肺部，从而发挥作用，它们在结核方面研究无重大进展，但在非结核分枝杆菌治疗方面脂质体已经上市。
四、宿主导向治疗（一）宿主导向治疗在传染病中的发展宿主导向治疗是通过调控宿主对结核分枝杆菌的免疫通路，影响炎症反应和免疫致病机制，从而降低患者体内的细菌负荷或减少结核分枝杆菌感染者的发病率。它从宿主出发，机体和病原在相互作用的各个环节可以增加宿主体内免疫细胞，从而杀伤入侵的结核菌或者改善免疫失衡状态。
（二）宿主导向治疗干预机制
[*]mTORC1 抑制剂原理：Mtb会激活mTORC1以抑制细胞自噬。
[*]HDAC抑制剂原理：Mtb会激活HDAC通路，从而下调多种与固有免疫和适应性免疫相关的基因表达。
[*]HMG-coA还原酶抑制剂原理：细胞抑制LC3,Ca2+和LAMP3生成。
（三）干扰素和免疫治疗干扰素对结核病有不利影响，但同时也存在保护作用。干扰素发挥不利影响或保护作用的调控机制尚不清楚。目前暂无临床研究直接干预干扰素的作用通路。
（四）宿主导向治疗的主要候选药物宿主导向治疗研究最早、最经典的药物是二甲双胍，但结果不是十分理想。第2个药物是维生素D，用于宿主导向治疗也没有非常好的结果。目前宿主导向有很多药物在进行临床研究。
宿主导向治疗作用机制是早期反应为增强免疫力，迟发反应为减少免疫病理。IFNγ仅在特定情况下有效。IL-2暂未被证实有效，而PD1阻断则有不利影响。
五、结核病疫苗研发（一）结核病疫苗研发和应用中的关键事件
[*]1920年，BCG疫苗研制成功，并于次年首次接种于新生儿。
[*]1950年，BMRC trial表明BCG疫苗保护率为80%。
[*]1974年，WHO将BCG疫苗纳入扩大免疫规划。其保护效力会随着年龄的增长而降低，不能预防大部分成人结核感染和发病。上世纪末，西方低疫情的国家已经取消BCG接种,中国在2000年以后，新生儿出生后24小时内接种1次BCG。
[*]1993年，耐药结核病的流行，WHO宣布结核病为全球突发公共卫生事件，重启结核病疫苗研究。
[*]2018年，M72AS01疫苗在进行2期临床试验。
（二）结核病疫苗研发的主要手段结核病疫苗研发手段包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗、灭活疫苗。
（三）结核病疫苗研发流程主要研究步骤包括概念验证研究、临床前研究和临床试验等环节。Gate研究参照特定标准对当前阶段结果进行评估，以决定是否进入下一阶段研究。Critical investment gate 环节，要大幅提高研究经费。
（四）当前主要在研的疫苗灭活疫苗（Vaccae、MIP、DAR 901、RUTI）、减毒活疫苗(VPM1002、BCG再接种、MTBVAC)，载体疫苗(TB/FEU-04L、Ad5Ag85A、ChAdOx1.85A、MVA85A)及亚单位疫苗(抗原以MPT32、MPT64、ESAT6 、CFP10、HSP65为主。Ag85B和ESAT6蛋白是当前研究的热点抗原）。然而，成功开发一种普遍有效的结核病疫苗仍面临重大挑战。
小结结核病的新药研究持续进展中，全新的作用机制与既往的药物无交叉耐药性，对休眠菌有效。敏感结核和耐药结核病的超短方案相继成功，未来4～8周的敏感结核病方案和4～6个月的耐药结核病的方案会逐渐在临床推广。新的药物递送系统可增加肺部的药物浓度，降低不良反应。宿主导向治疗是难治性结核病患者的新治疗策略。疫苗的研发任重道远。
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