【感染科普笔记2023-12-10】刘一典丨非结核分枝杆菌肺病治疗研究进展
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-9-27 15:19 编辑讲者丨刘一典（上海市肺科医院）
整理丨邹林（佛山市第二人民医院）
审核丨王玉兰
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
非结核分枝杆菌 (NTM) 肺病曾被认为是一种罕见的疾病 , 近年来发病率和患病率快速增长，许多国家的非结核分枝杆菌发病率甚至超过肺结核 ,由于NTM菌株普遍耐药严重，使 NTM 肺病治疗复杂，疗效不理想。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，来自上海市肺科医院结核科的刘一典教授为大家重点介绍了NTM 肺病治疗的研究进展。
一、非结核分枝杆菌（NTM）分类及流行病学（一） NTM的分类非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria），以下简称NTM，指除结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌外的分枝杆菌。目前有266种，14亚种。具有致病性的菌种达40余种，常见的亦有20余种。Runyon根据菌落色素与生长速度将非结核分枝杆菌分为4组。（见下表）。
非结核分枝杆菌分类
（二） NTM流行病学韩国 2003年数据显示NTM发病率为2.9例/10万，2013年数据显示12.3例/10万；日本2013年数据显示发病率为6.4例/10万，2016年数据显示22.9例/10万；中国台湾2003年数据显示发病率为0.54例/10万，2018年数据显示3.35例/10万；中国流行病调查显示1984年NTM菌株在分枝杆菌中检出构成比是5.3%，2010年显示NTM菌株在分枝杆菌中检出构成比是22.9%；法国一项长达8年的调查研究显示，感染NTM的老年患者死亡率会明显上升；2021年基于全国数据的中国非结核分枝杆菌发病率和耐药谱调查研究显示：中国南方和沿海地区非结核分枝杆菌肺病较多。慢生非结核分枝杆菌分布较广，快生非结核分枝杆菌在中国南部和沿海地区较多。上海肺科医院分离的NTM分布数据显示MAC（鸟-胞内分枝杆菌）和脓肿分枝杆菌是主要的致病菌种。
（三） NTM药敏结果
[*]上海市肺科医院分离胞内分枝杆菌的药敏结果显示：克拉霉素耐药率9.63%，利奈唑胺耐药率88.89%，莫西沙星耐药率91.11%，阿米卡星耐药率39.26%。分离的胞内分枝杆菌对利奈唑胺和莫西沙星耐药率非常高，但对克拉霉素耐药率较低。
[*]上海市肺科医院分离脓肿分枝杆菌复合群的药敏结果显示：利奈唑胺耐药率61.2%，妥布霉素耐药率94.2%，亚胺培南耐药率94.2%，克拉霉素耐药率33.0%，头孢西丁耐药率42.7%，环丙沙星耐药率95.1%，莫西沙星耐药率95.1%，强力霉素耐药率90.3%
[*]基于全国数据的中国非结核分枝杆菌发病率和耐药谱调查研究我国非结核分枝杆菌菌种分离率最高的前三位分别为：脓肿分枝杆菌复合群、鸟-胞内分枝杆菌复合群（主要为胞内分枝杆菌，占比75.93%）以及堪萨斯分枝杆菌。药敏显示：脓肿分枝杆菌复合群对阿米卡星的耐药率最低，不同亚种脓肿分枝杆菌和马赛分枝杆菌对克拉霉素的诱导耐药率差异明显，脓肿分枝杆菌克拉霉素诱导耐药率高于马赛分枝杆菌(65.67% vs 2.22%)。堪萨斯分枝杆菌对利奈唑胺和莫西沙星的耐药率低于鸟-胞内分枝杆菌复合群(3.23% vs 66.67%；0 vs 47.22%)和其他慢生非结核分枝杆菌 (3.23% vs 38%，0 vs 26%)。NTM耐药性严重，菌种间差异大，对抗结核药物通常耐药。
二、NTM治疗现状（一）治疗原则
[*]3种以上药物联合；
[*]以新大环内酯类为核心药物；
[*]不同NTM菌种方案不同；
[*]疑似病例不进行诊断性治疗；
[*]强化期：6～12个月；NTM肺病痰菌阴转后12个月可以考虑停止治疗。
(二 )MAC（鸟-胞内分枝杆菌）肺病治疗方案--Guideline.ATS.2007.2020
[*]结节支气管扩张型：大环内酯类/乙胺丁醇/利福霉素类，间歇用药；
[*]空洞型：大环内酯类/乙胺丁醇/利福霉素类±氨基糖苷类，每日用药；
[*]复治或病灶广泛：大环内酯类/乙胺丁醇/利福霉素类/氨基糖苷类，每日用药；
[*]疗程：痰菌阴转后12月。
MAC治疗现状：国外文献显示MAC肺病治疗成功率较高（71%～85%），但复发率高（48%）。复发后大环内酯类耐药，导致MAC疗效差。仅15%取得较好疗效，5年死亡率高达47%。
（三）脓肿分枝杆菌肺病治疗方案--Guideline.ATS.2020
[*]大环内酯类敏感：开始阶段至少3种药物选1～2种，胃肠外：阿米卡星、亚胺培南(或头孢西丁)、替加环素；选2种，口服：大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)，氯法齐明，利奈唑胺；
[*]继续阶段至少2种药物选2～3，口服或吸入：大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)、氯法齐明、利奈唑胺、吸入阿米卡星。
[*]诱导大环内酯类耐药：开始阶段至少4种药物（1）选2～3种，胃肠外：阿米卡星、亚胺培南(或头孢西丁) 、替加环素；（2）选2～3种，口服：大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)，氯法齐明、利奈唑胺；继续阶段至少2种：选2～3种，口服或吸入：大环内酯类(阿奇霉素或克拉霉素)、氯法齐明、利奈唑胺、吸入阿米卡星。
[*]脓肿分枝杆菌治疗现状国外文献：脓肿分枝杆菌治疗好转率仅为23%，不良反应严重。NTM治疗依从性差，治疗12月后仅22%继续治疗。国内文献：使用不含头孢西丁方案治疗快速生长型NTM患者的治愈率仅为26%～31%，使用含头孢西丁方案，治疗痊愈率41.7%(10/24)。快速生长分枝杆菌肺病治疗6月痰菌阴转率52.1%(49/94)，仍有47.9%痰菌持续阳性。
（四）目前治疗现状总结
[*]NTM菌株普遍耐药严重；
[*]尚无特异高效的抗NTM药物；
[*]使用指南推荐方案治疗效果不佳，不良反应严重，依从不佳。
三、新的抗非结核分枝杆菌药物（一）阿米卡星脂质体吸入悬浮液
[*]新剂型、新用法。吸入给药肺部局部可达到理想的杀菌浓度，减少药物全身暴露。2018年9月获得了美国FDA批准上市，用于难治的MAC肺病成人患者的治疗，是首个也是唯一一个专门治疗由MAC引起的NTM肺病的药物。使用方法：每天一次吸入，590毫克/8.4毫升。可用于难治性MAC肺病患者（患者至少经过6次痰培养仍未达到阴性连续数月的多药背景方案治疗）。
[*]研究现状：阿米卡星Ⅱ期随机双盲临床研究（89例）：吸入脂质体阿米卡星（590mg)获得更好痰菌阴转和6分钟步行距离，阴转持续一年以上，且副作用较静脉使用减少。阿米卡星组治疗84天痰培养阴转32%，远高于安慰剂组。阿米卡星组6分钟步行距离平均增加42.4米。安慰剂组减少28.4米。Ⅲ期全球多中心临床试验：前瞻性随机对照研究治疗。严重的MAC肺病（336例），在指南推荐方案基础上加用阿米卡星脂质体，培养阴转率显著提高，呼吸道不良事件发生率升高，但是严重不良事件两组相当。
（二）氯法齐明
[*]作用机制：干扰核酸代谢，阻止RNA的合成。NTM指南推荐用于MAC及脓肿分枝杆菌病。
[*]研究现状：观察性队列研究，认为氯法齐明是一种安全，耐受性好有效的治疗NTM的口服药物，应被视为治疗NTM病的首选替换药物。氯法齐明吸入剂的文献报道显示使用吸入剂以后，它局部的肺组织中的氯法齐明的浓度可以达到口服使用的四倍以上，即使在血浆中也是达到比口服更高的一个浓度。
（三）RHB-204
[*]RHB-204作为鸟-胞内分枝杆菌复合群 (MAC)引起的肺非结核分枝杆菌 (NTM) 疾病潜在的一线、独立、口服治疗药物开发。2020年已获美国食品和药物管理局 (FDA) 授予快速通道审批资格，获得感染性疾病合格产品 (QIDP) 认定，还获得了NDA优先审评和加速审批资格。RHB-204成分包括克拉霉素158.3毫克，利福布汀40毫克，氯法齐明13.3毫克。
[*]研究现状：三期临床研究正在进行中。
（四）贝达喹啉贝达喹啉是上世纪七十年代以来，FDA批准的首个抗结核药物。同时也是市场上第一种针对分枝杆菌的药物。
[*]作用机制：ATP合酶由一个跨膜结构域(F0)和一个胞质结构域(F1)组成。质子流通过F0域引起F1域的c和γ亚基的旋转。贝达喹啉结合到ATP合酶的跨膜F0区(在a和c亚基之间)，从而阻止酶的质子流和酶的构象变化，抑制ATP生成，导致复制和非复制期分枝杆菌的死亡。特异性的作用于原核生物 (分枝杆菌属) 菌株ATP合成酶，靶向性高，对结核分枝杆菌，MDR结核分枝杆菌，鸟分枝杆菌，牛分枝杆菌，偶发分枝杆菌，海洋分支杆菌，堪萨斯分枝杆菌，耻垢分支杆菌都有好的效果。
[*]研究现状：国内体外活性研究贝达喹啉对MAC菌株的活性较好，对脓肿分枝杆菌菌株的活性中等，优于偶发分枝杆菌。挽救性治疗：10例MAC/脓肿分枝杆菌患者 (有治疗史1-8年，6例MAC，4例脓肿分枝杆菌80%大环内酯类耐药) ，患者均完成6月疗程，60%痰菌减少，50%痰菌阴转，未见异常心电图出现。提示此药有好的临床疗效，副作用少。目前Ⅱ ,Ⅲ期研究正在进行。
(五 )莫西沙星
[*]作用机制：抑制核糖核酸 (DNA) 旋转酶A亚单位。2017 BTS NTM指南：大环内酯类敏感及耐药的脓肿分枝杆菌感染的基本用药之一。2020 ATS NTM指南：推荐用于对一线药物耐药或不耐受的MAC病患者。体外试验：对MAC作用较强，对快生长分枝杆菌活性一般。
[*]研究现状：对于快生长的分枝杆菌在使用莫西沙星三天以后就会获得一定耐药。对于脓肿分枝杆菌莫西沙星的耐药较多。
（六）西他沙星
[*]新型喹诺酮类药物，对非结核分枝杆菌具有良好的体外抗菌作用。
[*]研究现状：一项体外研究采用96孔板微稀释法测定西他沙星在体外抗5株非结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，并和抗结核常用药异烟肼、利福平、左氧氟沙星和莫西沙星进行比较结果显示,西他沙星对堪萨斯分枝杆菌的MIC为0.031～1ug.mL，对偶发分枝杆菌、鸟分枝杆菌的MIC为<=0.031 ug.mL，对脓肿菌的MIC为0.5～1ug.mL，明显优于其他受试药物。说明西他沙星对非结核分枝杆菌具有良好的体外抗菌作用。一项体外分析将2019年5月至2021年3月间从92例诊断非结核分枝杆菌肺病患者中分离出的菌株进行回顾性分析。该研究结果显示，西他沙星对59.3%的脓肿分枝杆菌菌株的MIC不到1pg/ml，显著高于莫西沙星 (5.8%)，提示西他沙星可能是治疗脓肿分枝杆菌肺病患者的有效药物。一项临床研究结果发现，含西他沙星的治疗方案可使55.6%的患者影像学特征改善，44.4%的患者6个月痰培养阴性，临床症状明显好转。
(七)利奈唑胺
[*]作用机制：与核糖体30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。2017 BTS NTM指南推荐：大环内酯类敏感及耐药的脓肿分枝杆菌感染的基本用药之一。2020 ATS NTM指南：推荐用于对一线药物耐药或不耐受的MAC病患者。对快速生长NTM (脓肿分枝杆菌) 具有较强的抗菌活性，对MAC的抗菌活性较弱。治疗NTM病临床疗效较好，但副作用明显。将可能是治疗难治NTM病的主要药物之一 (据药敏试验结果)。
[*]研究现状：我国CDC全国流行病学调查显示：对于慢生长分枝杆菌利奈唑胺耐药率高达66.67%，临床效果不佳。对于快生长分枝杆菌利奈唑胺敏感性仅仅为32.49%。利奈唑胺在临床上使用耐受性较差，在使用利奈唑胺19.9周的这个时间点，45%的患者，会出现不良反应，导致87%的患者，会停止治疗。中位时间是发生在20周。利奈唑胺，同类的药物还有德帕唑胺和特利唑胺，特别是特利唑胺，它的抗非结核分枝杆菌的活性非常强但目前对它的研究不多。
（八）替加环素
[*]作用机制：特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。替加环素的分布很广，其分布容积为7～10L/kg，分布容积的可变性导致其半衰期的变化范围很大，在输液后1小时达血药浓度峰值1ug/mL。
[*]研究现状：据文献报道，替加环素对龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌的最小抑菌浓度为 0.06～0.25ug/mL；对脓肿分枝杆菌的最小抑菌浓度为0.06～1ug/mL。对龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌感染的病人效果较好。临床上使用时可出现严重的胃肠道反应，恶心，呕吐。即使使用止吐药物，也没有效果。同类药物：奥玛环素与依拉环素，目前研究较少。
（九）手术治疗指南中有推荐，目前有关手术治疗的文献开展例数少，从文献观察的结果是痰菌阴转好，可以实现87%～94%的痰菌阴转，近期死亡率不高，但是并发症达到20%以上。NTM肺病应谨慎选择手术治疗，最好在经验丰富的中心进行，术前强化抗NTM治疗，注意术后并发症。
（十）其他研究
[*]粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF吸入，目前文献报道临床效果不突出。
[*]BCG：牛结核分枝杆菌的治疗相关研究在开展，目前还没有结果，需要等待。
[*]吸入一氧化氮治疗NTM肺病，有文献报道效果不突出。
[*]噬菌体：国外文献显示利用噬菌体治疗分枝杆菌感染的成功率超过50%。
小 结NTM肺病治疗原则：3种以上药物联合，以新大环内酯类为核心药物，不同NTM菌种方案不同 ，疑似病例不进行诊断性治疗；强化期：6～12个月，NTM肺病总疗程：痰菌阴转后12个月可以考虑停止治疗。
NTM肺病应谨慎选择手术治疗。不同的药物对不同的NTM菌株抗菌活性不同，临床医生通过学习本节内容，合理使用各种抗非结核分枝杆菌药物，为NTM肺病的患者提供个体化的，精准的治疗方案。
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