【感染科普笔记2023-11-18】刘静丨基于嗜酸性粒细胞增多对疾病诊断的思考
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-9-27 16:19 编辑讲者丨刘静（中山大学附属第三医院感染科）
整理丨丁健/宋芳琳（青岛市黄岛区中心医院）
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
临床上经常见到嗜酸性粒细胞增多的病例，嗜酸性粒细胞增多对疾病诊断有什么样的思考？嗜酸性粒细胞升高等于寄生虫感染吗？寄生虫感染等于嗜酸性粒细胞升高吗？在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，中山大学附属第三医院感染科刘静教授通过3个病例，深入浅出的讲解了继发性嗜酸性粒细胞增多性疾病诊疗路径。
案例一
17岁男性，发热2个月，咳嗽咳痰1个月，主要表现为右上腹剧烈疼痛，体温39.2℃，血常规：WBC 21.26×109/L，EOS% 75.3%，绝对值16.01×109/L，嗜酸性粒细胞明显增高；骨髓细胞学检查显示成熟嗜酸性粒细胞明显偏高（37%），病因其他方面的排查均为阴性。
一、嗜酸性粒细胞增多症
[*]概述
外周血嗜酸性粒细胞大于500×106/L，定义为嗜酸性粒细胞增多。正常情况下，嗜酸性粒细胞仅在胃肠道黏膜、淋巴结、子宫内浸润，外周血以及其他器官的浸润，显示免疫系统激活（感染或非感染）。继发性反应性嗜酸性粒细胞增多包括感染和非感染。
（1）感染原因主要包括寄生虫和某些真菌；
（2）非感染原因主要包括①变应性疾病：哮喘、湿疹、鼻炎、血管性水肿；②呼吸道疾病：嗜酸性粒细胞肺炎、结节病；③消化道疾病：嗜酸性粒细胞性胃肠炎、IBD、慢性胰腺炎；④结缔组织病：狼疮、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎；⑤药物诱发：抗生素、抗癫痫药；⑥肿瘤（非嗜酸性粒细胞单克隆）：实体瘤、淋巴瘤；⑦慢性移植物抗宿主病；⑧高IgE综合征。
2.诊断要点
嗜酸性粒细胞增高的病人病史非常重要，首先要从病史入手分析，所有的宿主有关因素，都要一一问清楚：
（1）旅居史：无论时间远近，有在我国西部地区，东南亚、非洲、拉美这些区域的旅居史；
（2）特殊饮食：生鱼片、米猪肉、蛇、蛙、螃蟹、蝲蛄、螺、蛇胆、生水；
（3）饲养宠物或从事畜牧、屠宰业；
（4）过敏史、近期用药史；
（5）真菌感染。
3.伴随症状及系统受累表现也是要掌握的重要因素
（1）发热、皮疹、瘙痒：感染、变应性疾病、结缔组织病；
（2）消瘦、多汗、淋巴结病：血液系统疾病；
（3）皮肤结节或脓肿：寄生虫、血管炎、高IgE综合征；
（4）呼吸系统、消化系统、泌尿系受累。
4.筛查
（1）轻症患者，嗜酸性粒细胞在500到1500之间做如下筛查：①血常规、血涂片；②肝肾功能、ESR、CRP、LDH等；③G实验、GM实验；④骨髓涂片；⑤血维生素B12水平（升高，提示骨髓增殖性疾病）。
（2）重症患者，嗜酸性粒细胞大于1500或系统受累，除上述检查，还要分系统做以下检查：
①感染：粪便镜检、血/CSF寄生虫抗体、眼底镜、颅脑影像学、受累器官病灶活检；
②变应性疾病：血总IGE、过敏原特异性IGE、皮肤活检等；
③呼吸道疾病：肺部CT、纤支镜；
④消化道疾病：内镜（活检）；
⑤结缔组织病：各种抗体、颞动脉活检；⑥血液系统疾病。
5.追问病史，病人一年内多次进食鱼生，对病灶进一步筛查发现
（1）肺部CT：双肺上叶炎症，提示有斑片状似毛玻璃样阴影，以左上肺为主，过敏性肺炎？
（2）上腹MR：肝内多发低密度影；
（3）肝穿病理：肝实质内见有数个坏死灶，门管区扩大，较多嗜酸性粒细胞浸润，小胆管未见明显损伤
6.诊断
（1）血液肝吸虫抗体（＋）；
（2）血NGS：华支睾吸虫序列数2条；
（3）粪便NGS：华支睾吸虫序列数1269条。据此诊断为华支睾吸虫病，经过一个疗程驱虫治疗，嗜酸性粒细胞基本恢复正常，腹部CT提示病灶基本吸收。
7.华支睾吸虫病（肝吸虫）在我国分别进行了3次寄生虫病的流调，广东省的肝吸虫平均感染率逐年上升，华支睾吸虫是食源性寄生虫。高度流行区主要集中在番禺、珠海斗门区、佛山禅城区、顺德、南海区、三水区、河源龙川县、中山市、江门新会区、开平市、肇庆高要市、清远清城区，这些区域的居民喜欢吃淡水鱼生片。中度流行区集中在越秀区、荔湾区、海珠区、天河区、白云区、黄埔区、南沙区、萝岗区、花都区、珠海香洲区、金湾区、佛山高明区、韶关市浈江区、武江区、曲江区、南雄市、翁源县、梅州梅县、蕉岭县、五华县、江门鹤山市、肇庆四会市、清远英德市、阳山县、连州市、潮州湘桥区、潮安县等这些区域。
二、人体寄生虫学分类
人体寄生虫病学教科书将寄生虫分为原虫和蠕虫，分类很多且复杂，很难与临床表现、临床特征相比较并关联起来，为了让分类变得简单，从人口特征和系统受累两个维度进行分类。人口特征分输入性（旅游者/外来人口）和非输入性（本地定居）；系统受累分胃肠道、呼吸道、中枢系统、皮疹/皮下结节。
1.嗜酸性粒细胞升高伴胃肠道症状
（1）非输入性病人
①华支睾吸虫（肝吸虫），其特点为食源性，生水、淡水鱼生、螺、生滚粥、沙拉；急性期（1～3个月）：囊蚴仍在肝组织内，此时以全身免疫为主，发热、肝区疼痛；慢性期（3个月后）：囊蚴发育为成虫排出胆管，可出现梗阻性黄疸及胆绞痛，粪检虫卵阳性；急性期嗜酸性粒细胞升高显著，慢性期逐渐下降。
②姜片吸虫/棘口吸虫，其特点为主要在亚洲，生食淡水鱼、蛙、螺、水生植物、生水、泥鳅。
③粪类圆线虫：其特点为下田劳作者与泥土中丝状蚴接触，也可为人畜共患（猫狗），成虫寄生小肠引起肠道症状；急性期嗜酸性粒细胞升高，慢性期下降。
（2）输入性病人
①血吸虫：其特点为安徽、湖北、湖南、江西，急性期长伴发热，主因尾蚴和童虫移行产生变态反应所致；急性期嗜酸性粒细胞升高，6个月后恢复正常。
②包虫：其特点为西部牧区，与家犬、牛羊接触者，棘球蚴囊液溢出引起速发型过敏反应；嗜酸性粒细胞囊液溢出时升高。
③异尖线虫：其特点为食源性，太平洋沿岸食用海水鱼生（三文鱼）者多见，表现为急腹症。
④犬弓首线虫：其特点为粪口传播，人畜共患（猫狗），可于内脏移行或引起葡萄膜炎。
2.嗜酸性粒细胞升高伴呼吸道症状
(1)非输入性病人
①土源性蛔虫、钩虫等，其特点为幼虫移行到肺部，引起发热及哮喘样症状，肺部渗出动态游走（Loeffler综合征），多数两周内自愈；移行时嗜酸性粒细胞升高，两周后恢复正常。
②并殖吸虫（肺吸虫），其特点为食源性，与生食淡水鱼虾有关，幼虫移行，引起肺部游走性浸润；嗜酸性粒细胞急性期(1个月内）显著升高。
③粪类圆线虫：其特点为丝状蚴肺部移行，出现哮喘、呼吸困难乃至咯血；移行时嗜酸性粒细胞升高。
(2)输入性病人
①犬恶丝虫：其特点为寄生于狗右心室及肺动脉，美国有人畜共患报告，通过蚊虫传播，可有肺部结节。
②蝇蛆病：其特点为人肤蝇（南美）或嗜人瘤蝇（非洲）经皮肤侵入肺部可引起嗜酸性粒细胞升高。
3.嗜酸性粒细胞升高伴皮疹、皮下结节
(1)非输入性病人
①曼氏迭宫绦虫：其特点为广东高发，与生吃或外敷蛙肉有关，幼虫（裂头蚴）皮下移行，形成嗜酸性肉芽肿；移行时嗜酸性粒细胞升高。
②并殖吸虫/棘颚口线虫病：其特点为食源性，与生食淡水鱼虾、生猪牛肉有关，猫狗体内也多见。
③粪类圆线虫：其特点为丝状蚴皮肤移行，出现线状荨麻疹，速度可超过每小时10cm；移行时嗜酸性粒细胞升高。
(2)输入性病人
①旋毛虫：其特点为食源性，西南地区多见，食用生猪肉后，幼虫在肠外移行至肌肉，引起发热和肺炎，随着成虫发育并在肌内形成包囊（6个月）；移行时嗜酸性粒细胞升高，形成包囊后恢复正常。
②丝虫：其特点为蚊媒传播，东南亚地区流行，急性淋巴管炎时期常伴有嗜酸性粒细胞升高，与幼虫代谢产物有关。
4.嗜酸性粒细胞升高伴中枢系统症状
（1）中枢系统寄生虫病广州管圆线虫病：食源性，与食用福寿螺、青蛙或饮用生水相关，幼虫自肠道移行至颅内过程中，外周血和脑脊液嗜酸性粒细胞均明显升高。
文献：几年前北京有一百多人聚餐，同时出现脑膜炎症状，经过调查发现罪魁祸首是福寿螺，福寿螺在稻田间广泛存在，繁殖能力特别强。
NGS技术广泛应用之前，临床对感染中枢系统的寄生虫病，主要关注脑脊液的嗜酸性粒细胞计数，广州管圆线虫感染脑脊液嗜酸性粒细胞明显升高。
韩国首尔2004年1月到2018年6月，回顾性分析了22例嗜酸性脑膜炎患者，其中11名是寄生虫病（50%），其中脑囊虫病8名（36%），弓型虫脑膜炎3名（14%），4名真菌性脑膜炎（18%），疑似结核病4名（18%），病毒性脑膜炎（9%）和细菌性脑膜炎（5%）相对罕见，此统计分析提示，嗜酸性脑膜炎患者要注意寄生虫跟真菌性脑膜炎的可能性。
三、嗜酸性粒细胞反应性增高
1.寄生虫引起的嗜酸性粒细胞反应性增高
（1）血嗜酸性粒细胞不高的寄生虫病：胃肠道绦虫病、阿米巴病、鞭毛虫/滴虫病、疟疾，这类寄生虫生活史简单，无人体内发育过程；直接定植于特定器官，无移行过程。
（2）急性到慢性期嗜酸性粒细胞逐渐降低的寄生虫病：包虫，进入人体就被包裹，没有移行的过程，直到包囊破裂方露出真身。
（3）嗜酸性粒细胞水平与宿主免疫相关的寄生虫病
粪类圆线虫：正常免疫力→携带状态（嗜酸性粒细胞正常）；免疫力弱→肠道反复自体感染（嗜酸性粒细胞轻度升高）；免疫抑制/HIV→播散性感染（嗜酸性粒细胞极高）。
因此，寄生虫也存在定植和机会感染的概念。我们对嗜酸性粒细胞的认知有一个变迁的过程，上世纪70年代，嗜酸性粒细胞作为免疫效应细胞，参与抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）杀灭虫体，认为它对机体是有益的。到90年代，嗜酸性粒细胞作为促炎细胞，参与通过IL-5介导的Th2型宿主抗寄生虫免疫，在炎症组织释放促炎因子。近年来建立的大鼠模型也呈现自相矛盾的形式。以旋毛虫为例，初次感染时嗜酸性粒细胞可能保护虫体免受杀灭，再次感染它可能依赖ADCC效应而杀灭虫体。
病例二
24岁男性公司职员，发现头颈部肿物，左侧肢体麻木10月余。G试验升高：844.6，嗜酸性粒细胞比例高达26.5%，骨穿显示嗜酸性粒细胞骨髓象，症状加重。各种穿刺检查，均找到真菌孢子，考虑真菌感染，其他筛查发现，肺部CT、上腹部都有病灶，最典型的病灶在头颅MR，多发脓肿表现。当时NGS还没有广泛开展，所以此病人无法确定是哪一种真菌感染，诊断为播散性真菌感染，进行抗真菌治疗：伏立康唑 200mg ivgtt q12h 加两性霉素B脂质体复合物；序贯治疗：泊沙康唑口服液10ml q12h随脂肪餐服用，治疗后嗜酸性粒细胞恢复正常，头颅脓肿吸收。
真菌引起的嗜酸性粒细胞反应性增高，研究比较多的有链格孢、白念珠菌和烟曲霉。尽管嗜酸性粒细胞炎症与真菌致敏或定植之间的关系已经被证实，但是真菌与嗜酸性粒细胞之间直接分子效应物相互作用的免疫机制仍不清楚，还需要更进一步的研究。嗜酸性粒细胞在烟曲霉暴露的过敏性肺炎发病机制中起着不可或缺的作用。在嗜酸性粒细胞缺乏小鼠中观察到Th2免疫应答受损、气道炎症改善、内质网应激和凋亡以及自噬水平降低的逆转，提示抗嗜酸性粒细胞治疗，可能为真菌诱导的过敏性疾病提供有前景的选择。
病例三
53岁女性，发热咳嗽半月，两肺多发片状影，左侧为主，WBC 19.62×109/L，EOS% 36.2%，EOS绝对值7.11×109/L，嗜酸性粒细胞增多，做了各系统的排查，确诊病人是慢性嗜酸粒细胞性肺炎，甲强龙治疗后，病灶吸收，嗜酸粒细胞恢复正常。
小结
嗜酸性粒细胞升高不等于寄生虫感染，同样寄生虫感染也不等于嗜酸性粒细胞升高，不能仅凭嗜酸性粒细胞升高定乾坤。临床上对待嗜酸性粒细胞增高的病人，首先要详细询问病史，根据伴随症状以及各系统受累的表现做相应的检查，确诊并精准治疗。
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谢谢老师分享，又学到了好多知识
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