【感染科普笔记2023-11-17】张静萍丨COVID-19相关侵袭性曲霉菌感染诊疗进展及防控
本帖最后由 高山雪莲W 于 2024-9-28 10:04 编辑讲者丨张静萍（中国医科大学附属一院）
整理丨丁健/宋芳琳（青岛市黄岛区中心医院
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
自2020年初，中国报道首例新冠合并曲霉菌感染后，全世界各地陆续有各种关于新冠相关真菌感染的报道发表，多个病例报道以及队列研究强调新冠合并真菌感染的危险性，受影响最大的是呼吸衰竭患者，尤其是接受了全身应用皮质类固醇激素或托珠单抗的患者。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上，中国医科大学附属一院感染性疾病科/院感办、辽宁省医院感染管理质量控制中心张静萍教授，解读了2020年欧洲医学真菌学协会/国际人类和动物真菌学学会（ECMM/ISHAM），制定的关于CAPA的诊断标准和处置共识部分内容及感染防控措施。
一、文献研究报道
[*]2020年《Lancet》发表的临床研究：武汉金银潭医院救治的99例COVID-19患者中，继发真菌感染的发病率为5.0%（5/99），在一名患者的痰培养中，同时发现鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和黄曲霉。
[*]2020年另一项单中心回顾性观察研究：2019年11月24日～2020年1月26日，武汉金银潭医院收治的52例COVID-19重症患者，3例继发真菌感染，发病率为5.8%（3/52），培养发现1例黄曲霉、1例烟曲霉、1例白念珠菌。
[*]从2020年～2022年，研究主要还是围绕着侵袭性曲霉菌病包括侵袭性毛霉菌病这两类真菌，侵袭性真菌病死亡率非常高。侵袭性霉菌感染（invasive mould infection IMI）是COVID-19相关严重并发症，具有高致死率。COVID-19相关侵袭性霉菌感染（CAMI）主要由两类常见的丝状真菌（曲霉菌和毛霉菌）引起，对诊断和治疗均具有挑战性。
二、COVID-19相关肺曲霉菌病（CAPA）
[*]COVID-19相关肺曲霉菌病发病机制
（1）COVID-19病毒首先影响呼吸道纤毛以及肺泡上皮细胞，破坏的肺上皮细胞屏障为真菌菌丝侵入肺实质创造了有利环境，病毒和曲霉菌的识别有共同表面标记。
（2）SARS-COV-2感染可激活TLR-4表达，进而诱导ACE-2表达，曲霉的半乳甘露聚糖和β-葡聚糖进一步削弱TLR-4介导的免疫。蛋白组学研究提示曲霉菌感染内皮细胞模型表达的蛋白参与细胞凋亡，并影响适应性免疫和固有免疫。CAPA组ACE-2表达明显高于非CAPA组。
（3）COVID-19与曲霉菌之间的恶性循环增加了相互感染的风险，加重了疾病的严重程度。
（4）与真菌感染相关的SARS-COV-2，通过固有免疫和适应性免疫发挥免疫调节特性。病毒进入宿主细胞调节I型和II型干扰素的表达，使IPN-γ干扰素产生减少，并影响抗原提呈。SARS-COV-2感染通过增加TLR-4表达，导致保护性细胞免疫下降以及级联反应。曲霉菌壁ɑ（1，3）葡聚糖还可增加人内皮细胞PD-L1表达，PD-L1阳性治疗可改善SARS-COV-2免疫异常。
2.可能导致CAPA发生的药物因素
（1）托珠单抗的应用；
（2）通过抗炎来抑制RA，脓毒症和COVID-19的炎症反应，吞噬作用，恢复内皮功能障碍和减少中性粒细胞胞外陷阱（NET）生成，目前尚缺乏接受托珠单抗治疗的RA患者曲霉菌病增加的大规模流行病学报告；
（3）甲泼尼龙的应用；
（4）降低细胞免疫功能。活化活性氧自由基系统及组织破坏，类固醇激素还会增加中性粒细胞的凋亡，抑制吞噬作用。
3.CAPA流行病学
（1）CAPA的发病率因国家而不同，主要是因为CAPA诊断困难；
（2）CAPA的临床特征与影像学表现与重症COVID-19非常相似；
（3）曲霉菌在气道侵袭性生长，非粒细胞减少患者可很快清除血中GM，导致GM检测灵敏度差，但是一旦CAPA侵袭血管，血清GM实验阳性，即使给予全身性抗真菌治疗，死亡率也很高；（4）支气管肺泡灌洗液（BALF）对于早期发现CAPA有重要价值，由于COVID-19有传染风险，支气管镜很少应用，特别是在COVID-19疫情的初始阶段；
（5）尸检数量少，也可能是CAPA发病率低估的重要因素。
4.危险因素
（1）高龄是发生CAPA的最常见宿主因素，在一项多中心研究中，需要呼吸支持、抗IL-6单抗（托珠单抗）、初始疾病严重程度和呼吸窘迫是发生CAPA的危险因素；
（2）CAPA的宿主因素包括基础疾病COPD、支气管扩张、HIV感染、肝硬化、心血管疾病、活动性恶性肿瘤、高龄和实体器官移植受者。医源性危险因素包括使用T或B细胞免疫抑制剂、地塞米松联合抗IL-6治疗、长期糖皮质激素以及在ICU住院期间接受肾脏替代治疗（CRRT）
5.临床特点
（1）COVID-19有创通气患者的患病率约10%；
（2）CAPA发生时间为入住ICU后第1-28天，平均7.3天。CAPA患者SOFA评分更高，从发病到入住ICU的时间更短，更有可能需要呼吸机支持、ECMO支持及肾脏替代治疗。总体而言，有CAPA的患者死亡率高于无CAPA的患者，目前尚未评估实验室生物标志物在CAPA诊断中的应用，每例无治疗应答或病情恶化的呼吸窘迫患者都有CAPA的潜在风险。
6.曲霉菌属的真菌学证据
（1）培养
①在文献中报告的CAPA患者中，近60%-90%的呼吸道标本曲霉菌培养阳性。尽管抗真菌药耐药率低（<5%）,但治疗反应差，死亡率仍然很高。
②不同研究和人群中呼吸道标本的曲霉培养阳性率存在较大差异，检出率最高的是烟曲霉，其次是黄曲霉和其他曲霉。
③不同地区中常见的曲霉种类存在差异，欧洲国家最常见的是烟曲霉，巴基斯坦则以黄曲霉比例较高。除烟曲霉和黄曲霉以外，美国和西班牙则发现较多其他曲霉如，Aspergillus Citrinotercus ，Aspergillus lentulus和构巢曲霉。曲霉的来源尚未全面调查，对CAPA患者呼吸道标本中的曲霉菌株未发现与CYPSIA基因突变相关，提示CAPA可能是宿主内定植或社区获得性感染，不太可能是医院获得性感染。
（2）生物标记物
①β-D-葡聚糖（BDG）是泛真菌感染的生物标志物，用于侵袭性真菌病（IFD）早期诊断，多项Meta分析和综述提示在CAPA患者中，BDG抗原的阳性率高于血清半乳甘露聚糖（GM）抗原。②GM抗原检测用于检测侵袭性曲霉病，血清GM>0.5可靠，代表侵袭性曲霉病，与CAPA患者较高的死亡率相关。
③PCR方法为曲霉提供了准确和快速的鉴定，并被纳入了CAPA诊断标准，然而其灵敏度和DNA提取程序以及试剂盒有关。
7.IPA和CAPA的不同诊断标准
（1）建议对临床恶化和胸部影像学异常的患者进行CAPA检测；
（2）一些指南建议对血清或下呼吸道标本进行真菌培养和生物标志物检测；
（3）常用的标准包括修订的EORTC/MSG标准，流感相关PA标准（IAPA）、AspICU、BM AspICU、BM-AspICU合并重症流感以及ECCM/ISHAM共识标准。
三、欧洲医学真菌学协会/国际人类和动物真菌学学会（ECMM/ISHAM）共识相关内容
2020年ECMM/ISHAM成立了专家组，对COVID-19的定义、诊断标准、鉴别诊断、实验室检查和治疗等方面进行全方位归纳总结。
CAPA分为气管支气管和肺型两种，诊断依据宿主因素、影像学证据和病原学相关证据，作出确诊（Proven diagnosis）、拟诊（Probable diagnosis）和疑诊（Possible diagnosis）的分层诊断。GM试验在CAPA的微生物学证据中占据着重要地位。
[*]Proven CAPA（确诊CAPA）
确诊CAPA分为肺部感染（肺型）和气管支气管感染（气管支气管型）；病原学方面，确诊CAPA需满足（至少）：（1）组织学或/和直接镜检发现形态学呈现曲霉菌结构，有曲霉侵袭性组织内生长，伴组织损伤的表现；（2）或肺部穿刺或活检（biopsy）样本有曲霉生长、镜检阳性、组织学阳性或PCR检测到曲霉特异性片段。对于未确诊CAPA的患者，分类依赖于呼吸道曲霉菌培养或生物标志物检测（如GM）。
2.CAPA肺型临床诊断
（1）微生物学依据（至少符合以下一项）：BALF镜检曲霉菌阳性；BALF真菌培养曲霉菌阳性；血清GM>0.5、或血清胶体金GM>0.5、BALF GM>1.0、或BALF胶体金GM>1.0、>两次血清/血浆/全血PCR曲霉菌阳性，单次BALF PCR曲霉菌阳性，单次血浆/血清/全血PCR曲霉菌阳性，且单次BALF PCR阳性。
（2）临床表现（至少符合以下一项）：难治性发热；胸膜摩擦感；咯血。
（3）其他因素造成的肺部CT影像学表现（至少符合以下一项）：肺部浸润；空泡浸润。
3.Probable CAPA（拟诊CAPA）
拟诊CAPA需要同时具备相应临床表现，影像学及病原学依据
（1）CAPA（肺型）临床表现，需要满足以下至少一种：难治性发热；胸膜摩擦音；胸痛；咯血。
（2）CAPA（气管支气管型）临床表现：气管支气管溃疡、结节、假膜、斑块或焦痂。
（3）CAPA（肺型）影像学表现包括：肺部浸润或空泡浸润。在具备临床及影像学表现基础上，同时需要满足以下至少一种病原学标准：①BALF镜检发现曲霉或曲霉培养阳性，或PCR检测到曲霉特异性核酸片段（CT值<36）;②血清半乳甘露聚糖试验(GM)>0.5或者BALF液GM试验>1.0;③两次血清/血浆/全血进行PCR阳性；④一次血清/血浆/全血及BALF PCR同时阳性。COVID-19相关侵袭性曲霉性气管支气管炎（ATB）的拟诊：需要在气管支气管镜下观察到气管支气管溃疡、结节、假膜、斑块或焦痂，独立或混合存在，并有真菌学证据。ATB的诊断必须在支气管镜下观察到气管支气管。
4.Possible CAPA （疑诊CAPA）
具备临床及影像学表现，同时获得非支气管镜的灌洗液（non-bronchoscopic lavage）需要满足以下至少一种病原学标准：
（1）镜检发现曲霉或曲霉培养阳性；
（2）GM试验>4.5;
（3）两次GM试验>1.2；
（4）一次GM试验>1.2，同时PCR或LFA阳性。
5.CAPA临床处置
有以下临床表现之一
（1）在适当的抗生素治疗期间，无任何其他明显原因，难治性发热超过3天或退热超过48小时后再次发热；
（2）呼吸状况恶化（如呼吸急促或氧气需求增加）；
（3）咯血；
（4）胸膜摩擦或胸痛。尽管接受了COVID-19危重患者推荐的所有支持，但仍可对难治性呼吸衰竭患者进行5-14天以上CAPA诊断检查，包括CT、CT引导下活检或支气管镜检查。插管患者可定期进行气管抽吸和非支气管镜灌洗，采用密闭抽吸导管进行非支气管镜灌洗，可降低感染风险。
呼吸道标本应通过直接镜检、培养、细菌和曲霉菌特异性PCR进行全面微生物学检测，在BALF或非支气管镜灌洗液中检测半乳甘露聚糖。如果有条件，使用曲霉菌LFA(即IMMY索纳曲霉菌半乳甘露聚糖侧流试验）或LFD（即AspLFD）进行检测。对于非中性粒细胞减少症患者，包括CAPA患者，疾病主要局限于气道，也可使用血清样品进行PCR、半乳甘露聚糖和LFA或LFD检测，其敏感性低，但特异性高。
在有唑类耐药的地区或对唑类治疗无反应的患者中，应通过筛选琼脂培养，微量肉汤稀释或梯度浓度测试条检测曲霉菌是否存在唑类耐药。至少应挑取5个菌落以保证可以同时检测到唑类敏感和唑类耐药的分离株。
对于SARS-C0V-2 PCR阳性的患者，有条件则应考虑每周进行3次血清GM试验，无条件的话，则应考虑进行淋巴功能相关抗原LFA或LFD筛查，直到出院或肺功能好转7天以上。理想情况下，这种类型的筛查可伴有定期（即每周一次）的呼吸道样本（如非支气管镜灌洗，气管抽吸液或痰）的培养、PCR、半乳甘露聚糖或LFA/LFD筛查，阳性结果可进一步进行CAPA诊断检测。问题是半乳甘露聚糖通常用于BALF和血清，但不适用于其他标本（包括气管抽吸液、痰液和非支气管镜灌洗液）。由于尚未对这些标本进行验证，建立cut-off值，因此应谨慎解释结果。
6.CAPA推荐治疗
（1）唑类药物敏感推荐伏立康唑或艾莎康唑作为CAPA的一线治疗药物。
（2）唑类药物耐药，两性霉素B脂质体可供选用。
（3）在重症COVID-19患者中使用伏立康唑有几个缺点，治疗窗口狭窄，容易与其他药物如瑞德西韦相互作用。与伏立康唑相比，艾莎康唑表现出良好的药代动力学特性，并且毒性较低，药物相互作用不明显。
（4）两性霉素B脂质体是ICU治疗IPA的主要替代药物，但该药有肾毒性，可能导致肾功能进一步下降，特别是对已经有急性肾损伤的患者。
（5）备选的二线药物是泊沙康唑或棘白菌素。如果还有其他选择，不应单一使用棘白菌素类药物，但可用于挽救性治疗。
7.转归CAPA组总体死亡率为43%-71.4%，高于无CAPA组。未接受抗真菌治疗的CAPA患者死亡率（59%-90%），高于接受抗真菌治疗患者（38%-66.7%）。对于COVID-19感染是否需要预防性抗真菌治疗，目前尚未达成共识。两项小型观察性研究发现，前期应用泊沙康唑或吸入两性霉素B脂质体治疗，可降低CAPA的发生率，但不能降低死亡率。在新冠相关真菌感染中，曲霉菌感染预后最差，应早期发现，早期治疗。
四、曲霉菌感染防控
[*]侵袭性曲霉菌感染的防治措施——空气
控制环境空气中曲霉菌孢子浓度，减少免疫功能不全或低下患者曲霉菌暴露，降低患者侵袭性曲霉菌感染发生率。主要措施包括：
（1）评估患者所处医院环境，对产生尘埃的活动采取控制措施，将空气中曲霉菌孢子浓度降至最低；
（2）评估患者感染风险等级，应用高效粒子空气净化和层流净化方式，改善不同风险等级住院患者空气质量；
（3）将进行干细胞移植后患者及严重中性粒细胞减少（<100cells/mm3）超过一周的患者转到正压病房，病房空气中曲霉菌浓度需进行严格监测,当患者的中性粒细胞升至500cells/mm3以上时，可将其转移到普通病房；
（4）常规环境物表清洁及消毒，降低空气、物表曲霉菌浓度。
2.侵袭性曲霉菌感染的防治措施——水
医院内用水可以成为曲霉菌传播的媒介之一，因此，医院内循环水系统处理对减少曲霉菌病发生有重要作用。主要措施包括：
（1）医院病房内的浴室需要进行常规消毒处理，包括浴室墙壁和地板，可以降低水源中曲霉菌浓度；
（2）高危患者的房间需要每日进行消毒，地板表面有溢出液体均要立即清理（清洁工具可能携带粉尘和孢子残体，清洁工具不能继续清理其他地方）。防控主要措施是空气和水。需要评估医院环境，评估患者感染风险等级，进行相应措施减少空气传播机会。水是曲霉菌传播的重要媒介。我们要进行常规消毒处理，墙壁、地板每日进行消毒，减少残留粉尘、孢子残体，使病人不发生曲霉菌感染。
小 结
COVID-19相关肺曲霉菌病诊断和治疗均具有挑战性，预后差，死亡率高。CAPA患者临床及影像学特征没有特异性，根据ECMM/ISHAM共识提出的疑诊、拟诊、确诊三种分层诊断等级标准，及早进行全面微生物学检测，做到早发现早治疗。还需要关注唑类耐药问题，采取积极行动，落实曲霉菌感染防控措施，减少病人曲霉菌感染率
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