nionline 发表于 2023-9-1 15:04

【感染科普笔记2023-9-1】张菁丨PK/PD在抗菌药精准化用药中解和惑

本帖最后由 吴晓梅 于 2024-9-27 16:07 编辑

讲者丨张菁(复旦大学附属华山医院)
整理丨翟星月(赤峰学院附属医院)
审核丨武星(江南大学附属医院)
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
PK(pharmacokinetics):即药物代谢动力学,指体内药物浓度与时间的关系。PD(pharmacodynamics):即药物效应动力学,指体内药物浓度与作用效应强度的关系。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会上,来自复旦大学附属华山医院的张菁教授与大家共同探讨PK/PD在抗菌药精准化用药中的体会以及存在问题。
一、PK/PD靶值来源与作用
[*]PK/PD靶值:能够达到抑菌或杀菌效果,获得微生物学疗效或临床疗效所需满足的疗效相关PK/PD指数的值。(PK/PD指数:AUC/MIC、Cmax/MIC、%T>MIC等)
[*]PK/PD靶值的作用(1)用于达标概率和累积响应百分比分析,从而获得PK/PD折点,作为初步药敏折点使用。(2)针对不同患者人群,评价给药方案。(3)结合药物浓度监测(TDM)达靶情况进行给药剂量调整。


[*]不同PK/PD靶值特点:体外PK/PD靶值可模拟人体PK;动物PK/PD靶值可模拟体内环境;临床PK/PD靶值最符合临床情况。
[*]影响PK/PD靶值选择因素:适应证、病原菌、患者群体、药物组织分布特征、药物蛋白结合率、患者免疫系统功能、患者伴随疾病。

二、感染灶组织部位PK/PD研究意义推荐进行组织穿透性研究支持适应证和给药方案的合理性


1. 感染灶组织部位PK/PD研究:采用中空纤维模型(HFIM)进行特地唑胺对肠球菌的PK/PD分析。(1)HFIM获得特地唑胺人体PK下,不同肠球菌亚型的生长情况,建立PD模型预测生长曲线(图1)。(2)建立群体药动学模型模拟预测特地唑胺血和各组织隔室浓度,并与PD模型结合建立PK-PD模型(图2)。



(3)预测不同特地唑胺剂量下各组织中肠球菌的生长情况(图3)。(4)建立特地唑胺fAUC/MIC与菌量变化相关性曲线,达抑菌作用时的fAUC/MIC 靶值为45~80(图4)。



2.感染状态和免疫状态对动物组织PK的影响(1)感染影响暴露量,但对穿透性影响不大。(2)暴露量:感染>非感染;免疫正常>免疫抑制。
3. 感染状态对暴露量和穿透性的影响


(1)暴露量各组织排序:肺组织>ELF>血浆;不同感染状态对比:感染组>非感染组。(2)穿透性各组织排序:肺组织>ELF;不同感染状态对比:感染组与非感染组接近。(3)结论:感染状态影响暴露量;感染状态对穿透性影响较小。
4. 感染灶组织部位PK/PD研究惑与解(1)缺乏组织部位的PK/PD靶值时,利用血浆的靶值进行组织部位的PK/PD分析有问题。解决方法:推荐在感染动物模型中进行组织部位PK/PD分析得到靶值,对后续指导临床组织部位PK/PD分析有很大意义。(2)感染动物模型中进行组织部位PK/PD分析时选择的菌株通常较少,不能代表临床实践中的实际情况。解决方法:选择代表性菌株。(3)感染动物模型通常选择免疫抑制小鼠,尚不清楚免疫状态是否影响组织PK解决方法:选择更合适的感染模型。
三、细菌MIC对PK/PD计算问题?
[*]PK/PD靶值的制定通常仅使用一种细菌种类的MIC分布,然而在临床实践中,医生遇到的临床感染综合征可能不是由一种细菌引起。解决方法:如果涉及一种以上的细菌物种,则CFR必须基于每种细菌的MIC分布。
[*]假设MIC与药物作用之间存在连续的关系是有问题的,某些耐药机制很难从MIC测量中检测到,尽管导致治疗失败。(1)为了监测目的人群中可能出现的耐药性,检测属于耐药性亚群细菌很重要,微生物折点与主要旨在预测治疗成功或失败概率的临床折点值不同。如果药物在某细菌群体中的活性非常好,那相对于中位 MIC,临床折点将相对较高,则不会注意到耐药亚群。(2)MIC的测量精度和可重复性需要注意。

四、TDM对给药方案制定利与弊
[*]尽管TDM在临床实践中被广泛使用,但关于TDM对临床结局影响的前瞻性研究很少。可靠的TDM结果的一个重要方面是选择必须适合进行TDM的患者群体PK模型,模型的选择会影响结果。
[*]检测的可用性是TDM的限制条件,检测的可用性因药物种类和医院而异。对于基于TDM的抗菌药物剂量调整,药物本身浓度的测量和感染病原体的MIC都是必要的,大多数机构使用单一MIC测定,这是不合适的,并可能导致患者剂量不足。必须仔细考虑MIC测量的准确性和变化。

举例:β-内酰胺类TDM在危重患者中的现状——TDM实施前需要优化的要点


(1)微生物:MIC的测定及可靠性,加速MIC测定速度。(2)药理:游离浓度或总浓度,加速TDM结果反馈时间,不同组织浓度方法开发。(3)临床医生和药师:PK/PD的把握,如何解读TDM结果。
总 结
[*]模型引导的精准给药(MIPD)需要精确的药动学、机器学习或混合模型,最好是直接从电子健康记录中大量常规收集的病人数据中获得,选择从抗菌药物TDM 反馈中获得。
[*]MIPD 主要是通过依赖药师对模型的解释和给药建议的支持来实现。计算机化的决策支持直接提供给ICU 医生有助于在抗菌药物治疗开始时选择初始剂量。
[*]构建未来PK/PD目标实现研究时需要考虑的要点—TDM+MIPD(1)在危重患者中,β-内酰胺类TDM指导的给药和MIPD相结合可以最大限度地提高疗效。(2)联合MIPD可以减少TDM采样次数。(3)早期、适当和充分剂量的经验性抗菌药物治疗仍然重要。(4)需要考虑的问题:需要完善抗菌药物给药软件工具的监管框架;对目标群体(医生、药师)进行培训;与现有医院药物管理系统相结合,更便捷;经济学成本-效益分析。

封面图片来自网络

图文:王小虾



寻觅 发表于 2023-9-1 15:10

感谢老师分享!学习.....。

海底小径 发表于 2023-9-1 15:36

感谢老师的分享!                                                

aiaimmaxx 发表于 2023-9-3 22:35

感谢老师的分享!         

shgjyygrkzlt666 发表于 2023-9-4 10:02

谢谢老师的分享

LJMX0211 发表于 2023-11-17 16:09

学习了,谢谢分享
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