【感染科普笔记2023-7-16】吴楠楠丨全球噬菌体治疗进展
本帖最后由 吴晓梅 于 2024-9-28 10:14 编辑讲者丨吴楠楠(上海市公共卫生临床中心)
整理丨万艳春（江苏省淮安市第一人民医院分院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染” 联合大会
从人类发现噬菌体到现在已经有100多年了，在曾经短暂的辉煌到平静后，由于严重耐药问题再次开启噬菌体时代。20世纪开始，噬菌体应用越来越广泛，在医学领域，作为抗生素的补充和替代疗法，特别是对于耐药菌感染的治疗，噬菌体治疗正在受到越来越多的关注和研究，全球的噬菌体治疗仍还处于起步阶段。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染” 联合大会上，上海市公共卫生临床中心的吴楠楠教授为我们介绍了全球噬菌体治疗进展。
一、背 景根据抗生素的发现、使用和耐药的情况，可以分成前抗生素时代、抗生素时代和后抗生素时代，很多专家认为现在已经进入了比较严峻的无药可用的“后抗生素时代”。法国科学家德赫雷尔1917年发现了噬菌体并于1919年正式开启了噬菌体治疗，但由于当时人们对噬菌体的认识程度还不够，同时青霉素等抗生素的发现使噬菌体治疗很快归于沉寂。随着抗生素的广泛使用，细菌耐药的日益严峻，噬菌体应用再次受到关注，研究逐步广泛和深入。
那么什么是噬菌体呢?噬菌体是所有的原核细胞病毒的总称，像细菌、古细菌他们的病毒都叫噬菌体。临床使用的噬菌体大部分都是烈性噬菌体，也就是说它专一的走裂解性的路线，它会把宿主细胞给裂解掉，然后释放子代噬菌体，再去感染其他宿主细胞。所以，从肉眼上就能非常清晰的看到，它把液体培养基的细菌培养液吃到澄清，在固体培养基上吃形成透明的空斑，这也是做噬菌体筛选的一个重要依据。
临床面临最大的问题是细菌感染的防控在三个方面都存在难点。①是感染源方面，耐药菌难以清除；②医院有很多易感者，因为免疫力低下、创伤等导致的解剖结构破坏，合并或继发耐药细菌感染；③从感染源到易感者的传播路径难以控制，因为目前医院的高周转病房容易传播疾病、难以消毒。从噬菌体的角度可以分别从这三个方面进行干预：针对感染源可以实施噬菌体治疗，针对传播路径可以通过噬菌体环境喷雾进行阻断，针对易感者可以利用噬菌体预防。
二、噬菌体治疗研究进展噬菌体研究方面的优势国家或机构如下。
[*]格鲁吉亚Eliava研究所Eliava研究所已成立近100年，这期间它的噬菌体治疗从没有间断，治疗的案例在全球范围内遥遥领先。从2015年到2022年，研究所对来自全球超过1680个患者进行个性化的噬菌体治疗，是当之无愧的全球第一。除了个性化噬菌体治疗，研究所还有很多噬菌体相关的产品，例如针对肠道感染、胃病、尿路感染的噬菌体相关配方，可以在药店直接买到。从治疗的效果来说，全球范围内个性化治疗的有效率都差不多，格鲁吉亚Eliava研究所总结，其细菌清除率85%，临床症状改善率75%，有15%的患者没有明显的清除或者改善作用。
[*]美国美国的噬菌体治疗虽然从2016年才重新开启，但目前已经在研究和商业化方面全面开花。从2000年到2021年的8月份，美国已经报道的案例有65个，估计整个规模大概是100-200个案例，其有效率和安全性与其他国家的数据类似。值得一提的是，美国有非常多的噬菌体的研究机构，包括一些高校、研究所；其次美国的创举如基因编辑噬菌体治疗，现在有20多个案例，集中在分枝杆菌的治疗；第三，2000年美国FBI批准了一家公司开展噬菌体库个性化疗法，例如把整个鲍曼不动杆菌的噬菌体库作为一个药物审批来开展临床实验，患者治疗时，从噬菌体库筛选个性化噬菌体，治疗的效果较常规的噬菌体配方要好得多。
[*]比利时比利时是目前欧洲噬菌体治疗的一个标杆，治疗的历史近20年，主要在比利时的女王皇家医院进行。其公布的前100例案例显示，主要针对的病原菌是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，其次还有鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等，是我们临床最常见的耐药菌；针对的感染类型包括呼吸道、骨、皮肤以及肠道感染等；给药方式包括静脉注射、雾化吸入以及灌注、体表局部用药等。值得一提的是，比利时在20多年的噬菌体临床实验中，推动了一个“个性化噬菌体治疗的处方药路径”，这个路径将噬菌体治疗分成几个关键的功能单位，包括专门的医师开具噬菌体处方、专门的诊断实验室诊断噬菌体、专门的公司生产符合临床治疗使用的新品，几方面的配合可以实施患者的个性化治疗，是非常好的探索。其治疗的有效率类似其他国家，临床症状改善率72%，细菌清除率52%。
[*]中国1958年上海第1例之后一直到2018年才有上海细菌耐药研究所第2例的临床实验，截止到目前案例规模100人左右，2018年1月到2022年2月总计83例，主要的感染类型是呼吸道和尿路感染，主要的病原菌也是临床最常见的革兰氏阴性菌，治疗效果类似国际数据，细菌清除率59.3%，临床症状改善率77.8%，研究显示噬菌体的个性化治疗效果是比较有保障的。2020年我国治疗了4例新冠患者继发耐药细菌的感染，在2021年发表了全球第一篇治疗新冠继发感染的论文。国内的优势主要在于伦理审批制度，国外申请周期需要28-386天，在我国如果能筛到烈性噬菌体，患者的等待时间只需要2-5天。目前上海市公共卫生临床中心、复旦大学附属中山医院和上海嘉会国际医院均可以开展噬菌体治疗，深圳第三人民医院和深圳市人民医院也有开展噬菌体治疗的报道，西安交通大学第一附属医院与上海市公共卫生临床中心合作过1例噬菌体治疗。
总体来说，噬菌体治疗在全球范围内，特别是个性化治疗，它的安全性和有效性数据是比较充实的。今年2月份的一篇综述汇总了噬菌体治疗的优势，见表1。
表1 噬菌体治疗的优势
除了前面这几个代表性的国家和团队，噬菌体治疗开展的也非常好且有较多文章发表的国家还有老牌的波兰、新兴的以色列、澳大利亚等。噬菌体治疗领域也有其相应的瓶颈和对策，见表2。
表2 噬菌体治疗的瓶颈和对策
三、噬菌体治疗产业化进展噬菌体治疗的产业化发展的几个里程碑案例
[*]2017年的金字塔案例与美国产业化由加州大学圣地亚哥分校开展，其背后有两个公司，一个是美国海军生物防御研究所在2017年成立的APT公司，主要是开展噬菌体库个性化治疗，也是目前噬菌体治疗的最大公司；还有一个ARMATA公司因为参与噬菌体治疗的里程碑案例而发展，由2个公司合并而成。
[*]2019年的“Phagoburn”与欧洲产业化欧盟的“Phagoburn”临床实验主要由法国和比利时联合研究，2019年实验进行报道，其背后的法国PHERECYDES公司于2021年上市，2020年比利时的处方药路径实施成熟。
[*]2018年“沙老”案例与中国产业化1958年后时隔60年的全国第2例“沙老”案例在国内的感染领域和噬菌体研究领域引起了轰动。2017年，上海市公卫中心成立上海噬菌体与耐药研究所（SIP），2021年成立超级细菌治疗科，2021年1月注册创噬纪公司；2022年起，卢洪洲教授在深圳三院开展噬菌体治疗。专家们希望用商业化的资本来推动我国噬菌体治疗的发展。整体来看，噬菌体治疗发展势头强劲，体现在临床试验管线的增加。世界卫生组织（WHO）报告，截至2021年11月份，已进入临床试验阶段的噬菌体管线有9条；2021年12月份到2022年5月份又新增了12条，增速非常快。噬菌体治疗相关的公司也越来越多，数据显示整体针对的细菌主要是临床最常见的耐药菌，整体利用的技术主要包括蛋白裂解酶、噬菌体库个性化治疗、基因编辑噬菌体等。
除了在临床，噬菌体在其他领域呈现全面开花的状态。以食品为例，从动物养殖、植物养殖以及食品加工的全过程都有相关的噬菌体产品，它可以对动物、植物进行治疗，甚至在食品里直接添加噬菌体添加剂以防止食品变质。
最后，吴楠楠教授还介绍了已在部分医院和新冠病房应用的噬菌体环境喷雾，其优势是对人无害、对物不腐蚀、消毒效果良好；并推荐耐药菌感染患者可以尝试噬菌体治疗，让患者多一个选择。
小 结:随着全球耐药菌威胁的加剧，作为一种存在已久的非主流细菌感染控制方法，噬菌体正逐渐回归到人们的视线，受到广泛关注，并有望成为抵抗这种威胁的有力手段。噬菌体在治疗细菌性感染尤其是耐药菌感染方面展现出了巨大的应用潜力，是一个势不可挡的趋势，希望我们用噬菌体更加精准特异的对抗耐药细菌。
封面图片来自网络
图文：王小虾
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