【感染科普笔记2023-7-3】赵鸿丨非结核分枝杆菌感染的诊治
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讲者丨赵鸿(北京大学第一医院感染疾病科)
整理丨万艳春（江苏省淮安市第一人民医院分院）
审核丨张静（安徽省淮北市人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会
非结核分枝杆菌（NTM）是指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，属于条件致病菌，在自然界普遍存在，近年来越来越受到关注。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会上，北京大学第一医院感染性疾病科的赵鸿教授为大家详细介绍了NTM的流行病学和临床特点、诊断和治疗的原则。
NTM感染的流行病学和临床特点
[*]流行病学
NTM感染的中国发生率数据信息主要来自于结核病的流调资料。在最新的2010年结核病患者调查中，NTM菌株分离率达到22.9%。2020年一篇荟萃分析文献表明：2000-2019年大陆地区疑似结核病患者中NTM菌株分离率基本上在3.01-7.91%，在所有分枝杆菌中NTM菌株分离率为18.2%，虽然分离率没有显著的增高，但仍然需要临床关注。
荟萃分析：2000-2019年大陆地区NTM感染菌种分布
[*]2015年前：脓肿分枝杆菌；
[*]2015年之后：鸟分枝杆菌复合群成为最流行的NTM菌种。
龟分支杆菌的流行率下降，堪萨斯分支杆菌的流行率显著增加。2013年大陆地区的哨点监测结果显示，南方地区分离到的NTM菌种远多于北方地区。5种NTM的分离率占所有NTM菌种的88.5%，其中脓肿分枝杆菌复合群最常见，占36%，其次是鸟分枝杆菌细胞内复合群、堪萨斯分枝杆菌和副戈登分枝杆菌。
[*]NTM感染的高危人群
NTM感染既有宿主因素、菌种因素，也有环境因素。
[*]宿主因素：如有慢支、COPD、肺结核病、囊性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性肺泡蛋白沉积症等肺部疾病患者都是NTM感染的高发人群；患有艾滋病、血液系统恶性疾病、抗γ干扰素自身抗体免疫缺陷综合征、原发免疫缺陷等免疫功能低下患者易出现 NTM的播散性感染。
[*]环境因素：如南方地区分离出来的NTM菌种较多是因为南方地区比较湿润，水体比较多，NTM菌种容易生存。
[*]菌种因素：不同的NTM菌株感染率不同，如鸟分枝杆菌复合群的细菌细胞壁含有的磷脂较多，容易造成感染。
因此，患者年龄在65岁以上、体重偏低、女性、应用免疫制剂或者是靶向药、有免疫缺陷、原有肺部疾病，都是NTM感染的高危人群。而手术美容等医源性感染造成的NTM感染，通常发生于多个患者，而不是单个患者。
[*]临床特点
北京协和医院的一个回顾性分析研究中，将研究人群分成了免疫功能正常的人群和免疫功能低下的人群两组。
[*] 免疫功能低下的人群中，包括艾滋病、SLE、类风湿关节炎、恶性肿瘤等患者，3个月以上或者每天>0.5毫克/公斤体重的激素应用是高危因素。在所有患者中，无论是免疫功能正常还是低下，NTM检出率较高的菌种依次是胞内分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌。
[*]免疫功能低下的人群平均年龄52岁，要明显高于免疫功能正常的人群；在咳嗽、痰、胸痛等症状发生率上，两组人群之间没有明显差异。
[*]免疫功能正常的人群不发热的明显少于免疫功能低下的人群，也就是说，即使是不发热的人群，也不能判断一定不是NTM感染，免疫功能正常的人群发生NTM感染，也可以没有发热；免疫功能低下的人群骨关节痛的发生率明显增高。
[*]在淋巴细胞计数和淋巴细胞亚群分析方面，两组人群有明显差异，如免疫功能低下的人群的B淋巴细胞计数、T淋巴细胞绝对计数都明显较低；进一步分析跟死亡相关的多因素和单因素分析，可以发现，B淋巴细胞的绝对计数<18、CD4的绝对计数<156、血红蛋白的含量<109都提示患者死亡风险明显增高。
NTM感染的诊断
NTM感染的诊断依据既往传统的平台主要是培养，但是它有耗时数周，涂阳培阴、不能进行菌种鉴定，石蜡切片不能培养等缺点，所以 PCR技术近年使用的非常多，它具有快速、敏感、石蜡切片可用等优点，缺点是存在假阳性。2016年美国囊性纤维化基金会和欧洲囊性纤维化学会指南不推荐常规使用分子生物学方法直接对临床标本进行分枝杆菌的菌种鉴定。中华医学会结核病分会NTM病诊断和治疗指南（2020年版）指出，培养和分子生物学方法均可作为细菌学诊断标准，但要求一定要有严格的实验室质量控制体系避免假阳性，反复进行实验室检查验证结果确保准确性，最后由临床医生对疾病全面的把握作出综合的判断。
[*]菌种鉴定：痰标本分离出脓肿分枝杆菌经常意味着致病，痰标本分离出偶发分枝杆菌常意味着定植或标本污染。
[*]标本来源：无菌部位分离来的NTM致病可能性较高；痰标本分离出NTM要考虑呼吸道定植和标本污染问题。
[*]肺部影像和病理特点：肺部呈典型的多叶段支气管扩张或上叶空洞；但NTM定植或标本污染没有典型的影像表型。病理：肉芽肿。
[*]地域：需要考虑本地区的研究数据。
[*]在病人的诊治过程中，虽然分子生物学鉴定为NTM，但是其不能解释疾病的全貌，就不能成为责任致病菌，病原学结果能够解释疾病全貌就可以确诊。在所有的菌种中间，堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌具有高度致病可能，MAC、脓肿分枝杆菌经常致病，偶发分枝杆菌、猿分枝杆菌很少致病，戈登分枝杆菌、土分枝杆菌多为标本污染。当遇到任何一个病人时，首先要考虑有没有高危因素，如果确实没有，要考虑是不是有免疫异常、潜在的免疫功能低下。
[*]NTM病诊断和治疗指南（2020年版）强调要结合临床表现、影像学表型、病理检查结果、病原学阳性来综合判断，检出的菌种一定要能够解释疾病的全貌，可以分为疑诊和确诊。疑似NTM病不做试验性抗感染治疗，而要从培养、核酸、质谱、菌种鉴定、药敏试验等方面去积极寻找病原学证据。NTM病诊断和治疗指南（2020年版）将NTM病分为NTM肺病（病灶局限于肺部）、肺外NTM病（局灶如皮肤软组织、骨、关节）、播散性NTM病（多个器官脏器）。
NTM感染的治疗原则
治疗需权衡病人的获益和风险，如果获益大，就立刻开始治疗，前提条件是诊断非常明确。对存在免疫缺陷、病情进展风险较高（空洞型、低蛋白血症、体重指数偏低、炎性指标较高）、细菌毒力较强但治愈率较高（堪萨斯分枝杆菌）的患者应立刻给予治疗。对不能确诊为NTM肺病，治疗潜在的风险大于收益（高龄的脓肿分枝杆菌肺病患者）建议暂时不启动治疗，密切观察。
[*]病原菌决定治疗方案
堪萨斯分枝杆菌：异烟肼、利福平和乙胺丁醇；鸟分枝杆菌复合群：阿奇霉素、利福霉素、乙胺丁醇、阿米卡星；脓肿分枝杆菌：起始期包含亚胺培南、阿米卡星，继续期阿奇霉素、利奈唑胺、氯法齐明等。
[*]病变部位决定治疗疗程
肺部疾病痰菌阴转后12个月可以考虑停止治疗；对于皮肤软组织和骨病疗程不少于4-6个月，淋巴结病不少于4月，播散性病变要个体化的来判断疗程，可以数周至数月。
[*]手术治疗的时候，一定要根据病人的具体情况做出个体化的治疗方案。
[*]还有一点需要强调，NTM感染的治疗疗程非常重要，坚持完整个疗程对于成功治疗非常的重要。法国2010-2017年将近6000例的NTM肺病患者研究表明，能够坚持12个月疗程的患者只有22%，造成治疗的成功率比较低；美国2005-2015年的一项研究也表明完成12个月以上整个疗程的患者的治愈率明显要高；所以坚持完成全疗程的NTM治疗，对于治疗的成功非常重要。
小 结
[*]认识高危人群：肺部疾病患者、免疫抑制人群、恶性肿瘤患者、生物靶向药物；追究NTM感染者潜在的免疫缺陷；避免医院性/手术感染。
[*]诊断：病原微生物定植？致病？NTM的诊断：临床表现、影像学、病理学、病原学缺一不可。
[*]治疗：恰当时机启动抗感染治疗；遵循指南，监测药物毒副作用；坚持全疗程治疗。
封面图片来自网络图文：王小虾
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