【感染科普笔记2023-6-20】曾玫丨落实WHO抗生素AWaRe手册 促进抗生素处方质量提升
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讲者丨曾玫（复旦大学附属儿科医院感染性疾病科）
整理丨薛彩霞（青岛市黄岛区中心医院）
审核丨蓝雪0816
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会
WHO抗生素AWaRe手册即将发行，其目的是促进全球抗生素处方质量提升。全球抗生素耐药行动计划目标：尽可能确保可持续给予有效、安全、质量合格的药物用于治疗和预防感染，确保用药的责任性和可及性。中国也发布了2023～2025年抗生素行动计划。WHO抗生素AWaRe手册必将对我国医疗机构抗菌药物合理使用产生巨大的推动作用。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会上来自复旦大学附属儿科医院的曾玫队手册的具体内容进行解读如下：
一、抗生素工作组成立的背景2017年WHO成立了基本药物目录抗生素工作组，专家成员来自发展中国家和发达国家的多学科团队。工作组①全面总结治疗高度优先的常见感染性疾病的抗生素链系统综述和MeTa分析：②证据综述+临床实践指南：③所有可能用于低、中、高收入国家使用的抗生素都列入考虑：④WHO专家委员会基于证据评审推荐基本抗生素目录，编写完成WHO抗生素AWaRe手册。工作组针对全球人群当中最常见的感染性疾病，给出很好的经验治疗的建议。经验治疗当中有很多抗菌药物可以选择，但并不是说什么药都可以选，而是要遵循优先选择抗生素的指导原则：经验治疗的时候，根据患者的情况优先选择一线用药，首先是经验常用抗生素治疗，通常推荐一线抗生素，诱导耐药的可能性低，尽可能使用窄谱的抗生素。二线用药是更广谱的抗菌药物它用到耐药的可能性更大。经验治疗需要在一线、二线抗菌药物中，根据疾病的严重程度、宿主特定的免疫状态进行抗菌药物选择。总之，尽可能用窄谱的抗生素而不要用广谱的抗生素，有效地保护菌群，不要过早的产生耐药，来保护抗菌药物，体现使用抗菌药物的责任性。WHO提示：后抗生素时代，不能无药可用。要针对耐药菌优先进行新药研发。
二、WHO抗生素AWaRe手册分类原则WHO抗生素AWaRe分类遵循以下几项原则：①临床最有效、毒性最低、经济成本低；②诱导耐药风险低；③简约性，避免相似抗生素纳入指南；④与WHO 指南相一致。全球上市265个抗生素，WHO基药收录39个，其中Access可及性（窄谱）20个、Watch慎用类11个、Reserve保留类8个。WHO基于循证医学推荐21个主要感染性综合征治疗的一线、二线抗生素，关注了耐药菌的治疗，但忽略了常见病。目前，提倡精准治疗， 但有时精准不能产生预期的效果，所以需要有一个更好的经验依据。WHO 抗菌药物AWaRe手册分类原则跟我国非限制类、限制类、特殊类相似。
[*]Access可及性（窄谱）：WHO提倡可及类必须可及。Access可及性（窄谱）抗菌药物针对常见敏感菌、诱导耐药风险低；一线抗菌药物至少用于1种感染综合征；广泛可及，价格合理，质量保证。从全球的91个遴选到20个，包括庆大霉素、阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、头孢唑啉、甲硝唑、氯霉素、克林霉素、多西环素等等。简约性可以避免很多抗生素纳入指南。可行性指的是口服和静脉制剂的可及性、序贯治疗遵从WHO指南。
[*]Watch慎用类：一线或二线抗菌药物，用于特殊感染的经验治疗；诱导耐药风险高，作为重点抗菌药物进行管理与监测。全球从142种抗菌药物素遴选出11种纳入慎用类。包括派拉西林他唑巴坦、美罗培南、头孢比肟、万古霉素、阿奇霉素，环丙沙星，头孢克肟、头孢曲松、头孢他啶等等。
[*]Reserve保留类：从全球29种抗生素最终遴选出8种，诱导耐药的风险高。用于高度特殊感染的患者和情况；疑似或者确诊MDR感染（尤其CRO）的最后的一道防线，其他替代药物无效、不适合的；属于国家重点管理、监测、使用报告；保护其有效性。具体药物包括磷霉素、奥玛环素、利奈唑胺、多粘菌素E、多粘菌素B、头孢他啶阿维巴坦、美罗培南、头孢地尔、替加环素、氨曲南、达托霉素等。磷霉素在国内使用比较随意，但是从WHO的观点来讲，磷霉素联合用药用于治疗CRO的感染。所以，对磷霉素我们要进行特殊管理。
三、抗生素使用的评价指标AWaRe的理念就是评价抗菌药物的指数。总是以DDDs和使用率来评价。那么WHO发布的AWaRe手册，全世界应该用同一个标准来衡量。AWaRe手册是抗菌药物管理的一个新的指标：
[*]评估窄谱和广谱抗生素的相对使用；
[*]监测抗菌药物合理使用的进展；
[*]评价AMS干预效果；
[*]定义质量改进目标的全球指标。
从全球的数据来看，在我国Access类抗菌药物用的是非常少。因为青霉素类的抗菌药物，无论在儿科或成人都用的很少。成人用喹诺酮类药物治疗社区感染，儿科用三代头孢菌素治疗感染，青霉素皮试是一个很大的障碍。希望在未来全球的抗菌药物要合理使用，Access可及类要占65%，尤其是在社区获得性感染当中，那么这个目标还是有一定的挑战性。根据WHO推荐的原则，我们如何经验选用抗生素呢？指南推荐首先考虑有效安全经济成本，用药的风险低。
四、AWaRe抗生素推荐的原则经验抗生素治疗：临床最有效、毒性最低，经济成本低；诱导耐药风险低；简约性：避免很多相似的抗生素纳入指南；可行性：口服和静脉制剂的可及性、序贯治疗；与WHO指南相一致。同时要求：1部分轻症常见感染不需要用抗生素；2提高Access抗生素使用，降低口服抗生素使用；3减少使用不被推荐的抗生素；4提高AWaRe意识；5合适的剂量和疗程。
初始经验抗生素治疗，根据病史、实验室检查、覆盖常见的病原，证据推荐：指南、系统综述、meta分析，AWaRe手册推荐了一线、二线，包括细化了剂量、疗程和最佳用药途径。剂量疗程应关注的，尤其长疗程是不好的。把36种感染性疾病的治疗列入了抗生素手册。
五、促进抗生素应合理使用，与WHO抗微生物药物管理、诊断管理相互应36种常见感染性疾病，基层医疗机构常遇见的20种感染病，医院常遇见的15种感染病，外科预防用药等，比方阿莫西林克拉维酸，既有静脉用药，也有口服序贯疗法。同时从全球来讲遵从WHO指南。从地方上来讲，我们要跟国家和本省市本医院的指南相一致，这就是AWaRe推荐经验选择的一个理念。
实际上有相当一部分感染是可以不用抗生素进行治疗的，其中包括急性腹泻，支气管炎，慢阻肺，牙科感染，中耳炎，咽炎鼻窦炎，皮肤软组织感染和下尿路感染。在这方面我们有很大的空间需要提升。儿科在治疗支气管炎、毛细支气管炎、上呼吸道感染、中耳炎、手足口病和疱疹性咽颊炎等病毒性疾病以及腹泻、腹痛等疾病，存在抗生素过度处方的问题。儿科呼吸道病毒感染常见，有75%的抗菌药物用在治疗呼吸道性疾病。所以抗生素处方率已经达到了一个平台期，好像很难下降了。大家觉得我们做的挺好了，其实不然，还有很大的提升空间。复方抗菌药物未得到WHO和FDA批准的复方抗菌药物，我国出现很多含酶抑制剂的抗菌药物，2019新医保目录调出和增加限制的酶抑制剂复合制剂以增强药物管理。实际上美国的社区医生，他们也存在呼吸道感染当中过度的处方抗生素的情况，也存在很大的改进空间。因此，在这个抗生素手册当中，对于一线、二线药物及疗程选择，做了这样一个限制。至少适合80%到90%，还有10%的人需要要个体化治疗的，这也很正常。
六、担心抗生素过敏的问题抗生素过敏很少见，既往过敏病例报告中95%过敏反应并非真正过敏；大部分Access组青霉素类、头孢菌素类抗生素对许多常见感染有效、安全；大部分非严重青霉素过敏，使用头孢菌素和碳青霉烯类抗生素是安全的；所有有过敏史的患者应该仔细评估过敏风险；常规青霉素皮试导致我国儿科青霉素类抗生素使用明显减少，所以，常规的青霉素皮试是不需要的。
七、快速诊断融入了抗生素手册感染性疾病的诊断越来越重要，尤其现在我们进入了快速诊断时期。比如社区获得性肺炎，其评价指标包括血气分析、尿素氮，CRP和PCT检查同样不可少。快诊在我们抗菌药物管理当中的有非常重要作用。因为每年儿科流感很多，快诊没有开展之前，2010～2012流感病人抗菌药物处方率是70%。快诊以后，2017～2018年流感病例抗生素处方率降到了20%左右，实际上这个比例可以下到5%以下，现在这个目标已经达成。可见在抗菌药物管理中，快速诊断发挥着不可替代的重要作用。在美国的社区医生同样存在呼吸道感染抗生素过度处方的问题。
流感病毒快速诊断被纳入2017年WHO基本诊断目录，常见呼吸道病毒快速检测应广泛在儿科开展。细化指标干预儿童呼吸道感染的抗生素处方，包括抗生素处方率、指南依从性，处方和用药疗程，目前我国儿科青霉素类抗生素使用明显减少，美国的临床医生抗生素的处方率，一线、二线选择，疗程都有限制，10%个体化治疗，短疗程是国际大趋势，临床需要随机应变，因事而为。
流感病毒快速诊断（抗原、PCR）被纳入了2017年WHO基本诊断目录，常见呼吸道病毒快速检测应广泛在儿科开展。快速诊断根本是服务于病人治疗，研发合适的病原学快速诊断方法，临床试验室及时引进并看有效的诊断技术，临床试验室合理推荐有效的诊断方法、制定指南，临床医生基于诊断学结果和诊疗治疗指南来决定治疗，所有的临床医务人员应该充分理解诊断结果的临床意义。如快速诊断有军团菌、肺炎链球菌等。
八、关注抗生素使用剂量、疗程AWaRe手册对抗菌药物剂量、疗程都做了一些特别的说明。总而言之，现在短疗程是一个国际大趋势，但在特殊的情况下也应实施个体化治疗。根据病原学要做哪些检查？微生物学检查、影像学，经验选用什么，然后怎么下调。
WHO 抗菌药物AWaRe手册真的是非常一个教科书，马上就能够帮助年轻医生就能够开始抗感染治疗。同样，对Reserved抗生素进行重点管理，对抗菌谱进行了非常好的说明。什么时候经验使用？目标性治疗应该怎么样实施？治疗剂量、疗程都做了明确的推荐。所以，把抗菌药物还有微生物综合在一起，非常符合AMS在实践中的一个理念。
小 结总而言之，我们在做AMS时，首先要做好使用抗菌药物的一个诊断。1. 抗生素处方时需要考虑8个要点（8D）：
[*]Diagnose-临床诊断，细菌感染的证据
[*]Decide---是否需要抗生素治疗？需要做培养或其他检查吗？
[*]Drug（medicine）处方哪种抗生素？Access or Watch or Reserver？有过敏史、禁忌症、药物相互作用吗？
[*]Dose--剂量？频次？剂量需要调整？
[*]Delivery-剂型？质量？何时从静脉给药序贯至口服给要？
[*]Duration- 疗程，停药日期？用药随访
[*]Discuss-告知患者诊断、可能病程、药物毒副作用、治疗过程。明确告知复诊时间！
[*]Document-记录治疗决策和方案。
2. 改进抗生素合理使用的管理需要多方面的配合：
[*]决策者、项目管理者：确保药物可及性，可获得、合适价格，合适制剂、合适剂型，制定修订指南与基药相一致，干预不合理现况，常规监测抗生素使用，反馈医疗机构和处方者。
[*]医生：了解指南和推荐，执行8D，教育依从指南。
[*]药师：确保药物可获得，凭处方发药，不建议自己服用抗生素，监测抗生素使用。
[*]护士：了解指南和推荐
[*]基层医务工作者：指导哪些感染需要抗生素治疗或仅仅对症治疗，哪些情况需要转诊。
[*]专业学会：了解指南和推荐、教育、倡导、引导。
总之，想要提高抗菌药物管理AMS是需要我们多方面的配合。包括我们决策管理者、医生、药师、护士以及基层的医务工作者。另外包括我们专业的协会发共识与指南，大家在一起开学术交流会，这都是非常重要的。
封面图片来自网络图文：王小虾
学习了，谢谢老师分享。。。。 谢谢老师分享，长知识了
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