【感染科普笔记2023-6-6】董亚琳丨基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗
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讲者丨董亚琳 （西安交通大学第一附属医院）
整理丨苏梅（新疆维吾尔自治区人民医院）审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）来源丨2022 SIFIC暨OCAMRI联合会
治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液（如血清），测定其中的药物浓度，根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，制定个体化给药方案，以提高疗效、降低不良反应，从而达到安全有效的治疗目的。在2022年第十八届上海国际医院感染控制论坛(SIFIC) 暨第六届东方耐药与感染大会（ OCAMRI)联合会议上，由来自西安交通大学第一附属医院药学部董亚琳教授分享的《基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗》，带领我们学习不同患者、不同抗菌药物在治疗药物监测基础上优化抗菌药物给药方案，为患者提供安全有效的抗生素精准治疗。
一、抗菌药物TDM的原则治疗药物监测中抗感染与其他的治疗药物监测同等重要。对于治疗指数小、安全范围窄、治疗浓度和中毒剂量接近的药物须进行治疗药物监测，常见抗感染药物如氨基糖苷类，糖肽类等。随着临床药物的广泛使用，我们发现对特殊患者尤其是新生儿、儿童、肾功能减退、特殊部位感染患者以及重症患者，血药浓度监测对指导临床治疗非常必要。
《抗菌药物管理项目指南》指出对氨基糖苷类、万古霉素类应进行抗菌药物药代动力学（PK）监控和调整以改善疗效和降低费用，对广谱B-内酰胺类《抗菌药物管理指南》明确以药动/药效学（PK/PD）原则来调整剂量改善患者预后和降低费用。国际上学会提出对重症患者建议使用氨基糖苷、B-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素以及伏立康唑应进行治疗药物监测。
二、PK/PD理论指导抗菌药物给药方案优化PK/PD理论在抗菌药物给药方案优化过程中发挥着重要的作用。根据抗菌药物PK/PD分类的依据可知，不同抗感染药物的属性亦不同。
（一）浓度依赖型的抗菌药物杀菌作用取决于峰浓度，主要参数PK/PD靶值是AUC/MIC或者C mark/MIC；对于浓度依赖型的药物我们通过群体药动学模型获得药物的PK特征，以及获得的PK/PD靶值来推荐给药方案，包括剂量，时间和给药间隔等。
如何通过血药浓度值以及PK/PD靶值优化给药方案？
[*]如果以药物浓度为基础抗菌药物，可通过列线图来调整给药频次。
[*]根据对比预定靶值、关联浓度与PK/PD靶值调整药物剂量。
[*]根据TDM血药浓度结果，再结合临床资料，以及群体药动学模型可估算PK/PD参数预测计量调整优化给药方案。
[*]可通过用药软件统计反馈、预测患者个体化用药剂量。
（二）时间依赖性的抗菌药物抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，主要参数T>MIC或者AUC/MIC。对于时间依赖型的药物通过群体药动学参数获得PK特征，根据MIC分布，我们可根据PK/PT靶值来推荐患者给药方案、剂量、时间和给药间隔。
以上两部分详细讲解了关于抗菌药物治疗、药物监测以及给药方案的优化方法、计算方法和概念。
三、危重症患者抗菌药物优化给药方案实践（一）关于β-内酰胺类的抗菌药物临床微生物治愈和最佳临床疗效PK/PD靶值
[*]对于普通感染患者40%-70%游离药物T>MIC，能达到理想的治疗效果。
[*]对于危重症患者，建议100%游离药物T>MIC作为确定临床有效的最小靶值。
[*]如果考虑到耐药问题，建议将100%TM>4倍MIC作为危重症患者，特别是G-杆菌感染时临床达到最大杀菌能力以及抑制耐药的PK/PD靶值。
[*]对于毒性阈值尚未经过验证的B-内酰胺类药物来说，建议游离药物浓度不要超过8倍MIC。
（二）法国指南：优化β-内酰胺类药物在重症患者中的治疗策略
[*]间歇输注调整方法
[*]TDM的骨质浓度（C)<4倍MIC时，可增加给药剂量25%-50%，可将间歇输注改为持续输注。
[*]TDM的骨质浓度（C)>8倍MIC时，可降给药剂量25%-50%，如果出现神经毒性、肾毒性应停药或采用RRT。
[*]持续输入调整方法
[*]C<4倍MIC的剂量调整方法为增加日剂量。
[*]C>8倍MIC时可降低日剂量，出现毒性时，应停药或采用RRT。
（三）经验分享1. 头孢哌酮/舒巴坦两种给药方案的研究，对比3g/q12小时和临床常用的3g/q8小时的两种方案血药浓度监测。研究结果显示，3g/q8小时给药方案头孢哌酮血药浓度MIC32mg/LPK/PD达到90%，而3g/q12小时PK/PD达标率降低为55%，故推荐给药频次为3g/q8小时，其与临床实践效果一致。另外，为提高其治疗疗效，可额外增加舒巴坦剂量。
2. MRSA感染治疗的药物万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺以及替甲环素的研究。（1）万古霉素给药方案的研究万古霉素在指南中推荐AUC/MIC≥400，重症感染患者AUC/MIC≥425,上限AUC/MIC≥700为毒性阈值。如果要测血药浓度建议骨质浓度也控制在10-20mg/kg。安全阈值为<20mg/kg。稳态浓度维持在20-25mg/kg。
2020年以后中国、日本以及美国制订了相应的指南，根据指南我们团队针对肾功能不全的患者使用万古霉素的TDM进行了研究。研究中我们发现，TDM的PK/PD骨质浓度达标概率可以达到84%，而非TDM仅仅占到56%。如果TDM和贝叶斯反馈联合使用可显著降低急性肾损伤（AKI）的发生率。K-M分析表明，非TDM组的患者肾毒性的累积发生率显著高于TDM组。
（2）替考拉宁给药方案的研究替考拉宁是最早在国内进行血药浓度监测的药物。替考拉宁骨质浓度>10mg/L的达标率低，因此2017年生产企业修改药品说明书，提高了药物维持剂量。对于一般感染患者推荐替考拉宁的是AUC/MIC>125，重症患者推荐>345。我们模拟这两个靶值时发现，如果对中性粒细胞减少伴发热MRSA感染患者，如果选择AUC/MIC>125，剂量540毫克/天即可。MRSA重症患者靶值达到AUC/MIC>345，推荐剂量应该达到每天1050mg/d。
此剂量是否真的可行呢？我们用我院的血液科患者数据进行治疗药物监测和后续的方案模拟，结果提示如果我们要保证患者AUC/MIC大于345，对粒细胞减少伴发热恶性血液病患者600mg/日方案即可。因此，临床推荐血液科患者600mg/日给药方案。
（3）利奈唑胺给药方案研究利奈唑胺靶值是AUC/MIC大于100，或者T>MIC85%。一般重症患者MIC靶值>1.5mg/L，我们要注意暴露量的监测。此外，利奈唑胺的血小板减少症的发生率较高。我们在研究过程中发现，如果MIC值1-1.5mg/L时600mg/q12小时的标准解药方案，可保证AUC/MIC>100。如果MIC=2的情况下，我们可采取600mg/q8小时给药方案，才能使AUC/MIC大于100的达标率能大于80%。
早期对重症患者利奈唑胺血药浓度的监测中发现，治疗窗应控制在2-6.3mg/L，国内调整与国外一致为2-7mg/L，骨质浓度C>7会达到33%。因此，目前对利奈唑胺持续血药浓度监测的原因。
（4）替甲环素给药方案研究PK/PD靶值主要是AUC/MIC，如MIC等于0.5的情况下，那么采取说明书的给药方案可行，如果MIC要是大于0.5，这个方案可能存在问题。模拟实验提示，如果MIC<0.5,方案可行，MIC>1不能达到理想的治疗靶标。此研究结果已编写入诊疗手册当中指导临床用药。
3. 抗真菌药给药方案研究抗真菌药物都是需要进行治疗药物监测，尤其是伏立康唑。其PK/PD靶值一般是AUC/MIC>25通过谷值或峰值浓度测定确保临床疗效参考指标。AUC/MIC>25时推荐游离药物的CM比MIC>1,两者具有很好的相关性。2015年对重症患者中的血样浓度监测，结果显示1.5-4是最佳治疗窗。
模拟实验结果提示：（1）敏感的曲霉菌200mg/q12小时静脉或口服可达标。（2）耐药念珠菌，采取200mg/q12小时静脉给药或者300mg/q12小时口服才达到累积反应分数（CFR）值大于90%。（3）肝硬化患者使用伏立康唑中，我们发现三种给药方案不良反应的发生率不尽相同，伏立康唑不良反应常常发生在用药7天之内。因此，初始精准使用伏立康唑，肝功能正常患者使用200mg/q12小时的标准给药方案，血药浓度的均值维持在2mg/L。
对于肝硬化患者即使服用100mg/q12小时的给药方案，血药浓度的均值较高。因此，对这群患者我们进行群体药动学研究，我们发现伏立康唑评分中CB级的肝硬化患者清除率远远低于肝功能正常患者，清除半衰期可以延长至62-112小时。
因此对轻中度肝硬化患者，维持剂量可采用75mg/q12小时或150mg/q24小时的方案。对重度肝硬化患者推荐维持剂量50mg/q12小时或100mg/q24小时的给药方案。对于抗菌药物的个体化，我们建立智能用药平台，通过平台可给患者模拟推荐精准的给药剂量。传统的治疗药物监测应向模型诱导的治疗药物进行转变。
抗菌药物给药方案应根据PK/PD的特点及病原菌药敏实验结果进行动态调整。抗菌药物TDM助力个体化给药方案的制定和调整；新型基于治疗药物监测的PK/PD的软件，可通过整合患者的临床特征、病原体的敏感性和PK/PD数据，为临床提供床旁个体化抗菌药物给药方案。
结 语抗菌药物治疗药物监测，为实现合理给药、精准治疗、缩短治疗时间，提高成功率以及预防抗菌药物过量中毒提供了参考依据，对于临床制定个体化给药方案、提高药物疗效、避免或减少药物毒副反应具有重要意义。
封面图片来自网络图文：王小虾
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