【感染科普笔记2023-6-5】王瑞兰丨CRKP流行病学、耐药方式及传播机制的再思考
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讲者丨王瑞兰（上海市第一人民医院）
整理丨池水晶（承德医学院附属医院）审核丨蓝雪0816（承德医学院附属医院）来源丨2022 SIFIC暨OCAMRI联合会议
肺炎克雷伯杆菌的是革兰氏阴性杆菌，最常见的耐碳青霉烯肠杆菌是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌（CRKP），它是重要的医院获得性感染致病菌。
肺炎克雷伯杆菌在检出的G-菌中排名第2。CRKP的分离率呈现逐年上升趋势。从2005年的占比14%上升到现在的20%。肺炎克雷伯菌的耐药率也很高，全国大概在10%左右，上海可高达27%。肺炎克雷伯菌造成死亡率增高原因可能包括：CRE患者的并发症更严重、产碳青霉烯酶的菌株毒力更强、治疗此类感染的药物效果较差，毒性更强、大部分感染CRE的患者首剂抗生素选用不正确等。王教授主要从肺炎克雷伯杆菌的耐药机制、流行病学的前沿报道进行授课，为今后开展更为深入的CRKP流行病学、耐药方式及传播机制研究提供有效借鉴。肺炎克雷伯杆菌分类肺炎克雷伯杆菌分为三种类型：①“经典”肺炎克雷伯杆菌（cKp）；②高毒力肺炎克雷伯杆菌(hvKp)；③高毒力联合高耐药表型的肺炎克雷伯杆菌(CR-hvKP)。
cKp常发生在医院、护理机构引起医院感染，较少引起肝脓肿。易感人群包括免疫功能低下、肿瘤患者、DB患者，一旦发生医院感染，易发生暴发，成为肺炎患者死亡的重要原因。cKp具有明显耐药倾向，近年来发现产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株不断增多，使得治疗的挑战性逐渐增加。
hvKp一般为社区获得性感染的致病菌，可表现为：肝脓肿、肺炎、包括少见部位（眼内炎、脑膜炎、脑脓肿），并表现出较高的迁徒播散能力，琼脂培养基培养菌落表现出高粘性，用拉丝实验“string test”进行半定量阳性，细菌接种环或针能够拉起粘液丝>5mm，但尚不清楚是否所有hvKP均有高粘性。hvKP携带pLVPK-like高毒力质粒，具有高粘液表型。临床表现为社区获得性感染。容易出现肝脓肿及眼睛、中枢神经系统、肺等器官的侵袭。此类细菌有更强的增殖能力、极少量菌株可以致病，导致宿主死亡，表现为对氨苄西林或替卡西林耐药。若hvKP导致血流感染，死亡风险升高，患者的预后很差。
cKp与hvKp均表现为对第3/4代头孢菌素（头孢吡肟）、帕拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的耐药。hvKp感染典型病例分享
病例1：23岁，男性，酗酒后打架，突然间出现了心跳骤停。心肺复苏以后，生命体征相对稳定，复苏后一段时间出现体温高、低血压、心跳快脓毒性休克的表现。头颅CT检查，发现明显的气流样改变，腰穿脑脊液培养出碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯杆菌。
病例2：71岁，女性，出现高热、腰痛、血压下降、感染指标升高，CT显示腰大肌旁脓肿，穿刺培养：肺炎克雷伯杆菌，有拉丝状改变。
病例3：56岁，车祸伤，腹部手术后出现感染性休克。CT显示脾脓肿，引流液培养是肺炎克雷伯杆菌。
病例4：56岁，无明显诱因出现下肢进行性的肿胀、臀部脓肿，进展为坏死性筋膜炎。
病例5：56岁，糖尿病病史，表现为高热、脓毒血症。腹部CT显示巨大肝脓肿。
肺炎克雷伯杆菌的主要耐药机制肺克的耐药分子机制包括固有耐药及获得性耐药。固有耐药是细菌耐药的天然属性。而获得性耐药是后期获得的耐药。获得性耐药包括：垂直传播和水平传播。细菌在不同的浓度梯度之间，可以产生抗生素的耐药。水平传播即通过：接合、转导、转化来产生基因改变。这种耐药机制主要包括质粒（blaOXA-48、blaKPC）的传播、转座子（blaNDM）之间相互的传播。由于分型的不一样，所以病人的表现也不一样，会出现垂直传播，多位点转移，进而形成mlst的这样的多位点序列的分型。
CRKP的耐药机制主要包括：产生β-内酰胺酶（KPC酶）、生物膜形成、外膜孔蛋白缺失或表达降低、靶位蛋白改变、主动外排机制等。产KPC酶发生率最高达70%，大部分都是CG258克隆复合群，包括ST258/ST11等。产OXA48类酶的肠杆菌科主要是对碳青霉烯类抗生素耐药，其酶活性能被阿维巴坦抑制。
ST11亚型肺炎克雷伯菌是中国最主要的病原菌之一。在美国st258比较多见，中国和南美存在明显的地区差异。在中国主要是ST11型，美国是以st258表型为主。90%的CRKP可检测到耐碳青霉烯酶，国内94%的CRKP携带blaKPC-2，然而在美国和南美除blaKPC-2外，尚有较高比例的blaKPC-3。
国内产超广谱β内酰胺酶和blaCTX-M菌株均明显增高于美国和南美，CRKP在其重症监护病房内的检出率最高，最常见的感染部位就是呼吸道。在美国和南美，以泌尿系统感染多见。高耐药、高毒力肺炎克雷伯杆菌高耐药、高毒力肺炎克雷伯杆菌对几乎所有抗菌药物耐药，检出率逐年升高，可分为高耐+高毒力（CR-hvKP）与高毒力+高耐（hv-CRKP）两种基因型。
高耐+高毒力（CR-hvKP）菌株主要为获得性碳青霉烯耐药的基因型，流行克隆菌株以k1/k 2型为主，碳青霉烯耐药基因主要以kpc2和ndm1比较多见， 2014年首次发现，目前在中国、美国、法国、加拿大和印度都有存在；大部分高毒力+高耐（hv-CRKP）菌株主要为获得毒力表型，含pLVPK质粒，于2107年首次被报道，随后在中国、美国、印度、挪威和英国都有发现。
高耐药、高毒力肺克感染患者，目前为止治疗的抗菌药物是非常有限：替加环素、多粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦，号称三剑客。这三种药物，抗菌活性不一样，针对不同的高耐患者。碳青霉烯类抗菌药物主要是抑制KPC酶的活性，同时它也可以抑制mbl、oxA48；替加环素对铜绿假单胞菌不能全覆盖。到目前为止，耐头孢他啶-阿维巴坦的肺炎克雷伯杆菌越来越多。这种耐药与酶的转型有关。
小 结肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯的耐药率逐年上升，产碳青霉烯酶KPC、OXA48和NDM是CRKP耐药的主要机制，并呈现全球流行趋势。加强对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌耐药基因的研究和监测，防止此类菌株耐药基因在区域内或院内流行甚为重要。
封面图片来自网络图文：王小虾
肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯的耐药率逐年上升，产碳青霉烯酶KPC、OXA48和NDM是CRKP耐药的主要机制，并呈现全球流行趋势。加强对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌耐药基因的研究和监测，防止此类菌株耐药基因在区域内或院内流行甚为重要。 很好的耐药菌的防控课件
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