【感染科普笔记2023-5-12】肖永红丨耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）感染防控策略
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讲者丨肖永红（浙江大学医学院附属第一医院）
整理丨池水晶（承德医学院附属医院）
审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
碳青霉烯类抗菌药物通常被认为是治疗常见革兰阴性杆菌严重感染最有效的抗菌药物。然而，随着碳青霉烯类抗菌药物在临床的广泛应用，产碳青霉烯酶的细菌也不断出现，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的问题也日益凸显。肠杆菌科细菌是临床最常见的革兰阴性杆菌，尤其是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE)的分离率在逐年增加。CRE传播速度快、范围广、致死率高，并且已在许多国家发生流行，对全球公共卫生构成重大威胁，应当引起高度重视与关注。
如果抗菌药物不加管控继续滥用，则人类将会进入一个没有抗菌药可用的时代。目前，我国CRE检出率在10%左右，在个别医院或地区，应该已经高达20%甚至30%。比如说长三角一带、北京、河南省这些地方，应该要引起高度的关注。CRE导致血流感染的监测发现，CRE导致肺炎并继发血流感染的病死率极高。通过回顾性分析发现，CRE导致血流感染第4周病死率明显高于非碳青霉烯耐药菌。若是非耐药导致的血流感染，患者生存率大概是80%，如果是耐药菌导致的血流感染，生存率＜40%。
近两年，通过各个方面共同努力，CRE检出率呈现缓慢的下降趋势。最主要的原因可能是新冠流行后，医院对于院内感染控制措施加强，导致CRE院内传播减少，从而导致CRE检出率的下降。若这个态势可以继续保持下去，这不仅需要通过提高抗菌药物合理使用，还要通过加强一系列的感控措施落实，来降低CRE的感染率。感控人在有效遏制CRE方面的工作任重而道远。
CRE区域差异及耐药机制国内每个地区的CRE检出率是不一样的。在河南省的东部地区、江苏、浙江、上海、福建、江西、安徽CRE的检出率均较高。
表面上看，CRE的耐药是由于碳青霉烯类药物的过度使用导致的，但实际上其耐药的发生还与广谱抗菌药滥用，包括了三、四代头孢菌素和复方酶抑制剂的高使用强度相关，这便导致了CRE的耐药机制的差异性。CRE耐药机制主要包括：产碳青霉烯酶、生物膜的形成、外膜孔蛋白的缺失或表达降低、靶位蛋白改变、主动外排机制等。因此，在CRE的防控方面，不能狭隘的认为控制某一种抗菌药物就能收到好的防控效果。
在分子流行病学方面，医院获得感染的CRE最主要的是肺炎克雷伯杆菌（kpn），其次是大肠埃希菌， kpn主要以st11基因型为主，St258、st23、st15，所占的比重都很少。欧洲、美国、加拿大st258、st521基因型成簇出现。近年来发现st11-KL64导致感染的比例较高感染的的病死率更高，达到60%。s t11-KL64基因型获得了一些毒力因子导致kpn毒性增强。相关研究发现st64基因型在逐年增加。
集束化感染防控措施如何进行CRE防控，这是一项非常急迫的任务。世界卫生组织、美国、欧洲、英国和澳洲均颁布了相关防控指南。与此同时还制定了落实指南的指导工具书来提供指导依据。进行CRE防控首先政府主导，落实行政管理和支撑作用；其次，医疗机构的专业团队持续开展抗菌药物合理使用，如处方点评、临床药师指导、指南的推广使用、微生物耐药监控等，才能达到以专业化管理为主的抗菌药物管理模式，使得抗菌药物的使用率达到正常范围，真正的合理使用抗菌药物，降低细菌耐药。
2016年以来，国家不断出台相关抗菌药物临床应用管理规定，除行政干预手段外，不断强化多部门合作（AMS）管理模式，2019年《国家卫生健康委办公厅关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》中要求，进一步优化抗菌药物管理模式，在行政管理的支持下，强化抗菌药物专业管理工作；2020年国家卫健委再次发布《持续做好抗菌药物临床应用管理工作通知》，明确提出要加强感染疾病科、医务处、院感科、临床药师在抗菌药物管理中的作用。具体概括采取以下几项多模式集束化感染防控措施来进行管控，主要包括：患者筛查、隔离；标准感控和接触预防；并在监测过程中发现问题、从而制定整改措施并及时反馈给医务人员，评价整改效果，通过PDCA循环法改进多重耐药菌感染管理。
患者的筛查、隔离不建议进行CRE普遍筛查，可对高危人群进行主动筛查。主动筛查可以早期辨别定植病人，降低传播风险。主动筛查应选择细菌定植率较高的部位进行标本采集，如鼻拭子或肛门拭子或外伤或烧伤的伤口。筛查的对象主要来自于高危地区的患者，以及要入驻到高危病房（如血液科，干细胞移植、器官移植病房）的这种患者。MDR定植或感染患者的床边必须有“接触隔离”标识。在英国，医生会给阳性人群开具接触隔离卡片，并让患者出院以后也要携带，如此患者再次就诊到另外一家医院，就要把这个卡片出示给医务人员，入院时需进行分区或单间隔离，并给与必要的接触隔离措施。
CRE患者应单间隔离安置，特别是有腹泻、大小便失禁、开放引流或者咳嗽等症状的感染患者或定植患者，要单间隔离（最好是个人套间、至少有专用厕所），重复使用的用品必须去污消毒；若没有条件单间者，感控需要评估安置环境。若单间无法实现时，可以把相同的CRE患者放在同一空间内，并需要专用的厕所，专门的医护团队对其进行诊治。隔离患者是接触预防的重要组成部分，通过单间病房（首选）或集中分类（次选）收治的方式将患者实施物理分隔，以预防患者之间的感染交叉传播。
标准预防和接触预防方面，医护人员使用的个人防护装备（PPE）应包括戴手套、戴口罩、穿隔离衣、防护服、良好的手卫生依从性。良好的手卫生依从性是预防和控制多种耐药病原体（包括CRE在内）传播的基础。接触CRE患者，应采取接触预防相关措施。除此之外还应包括患者的隔离安置及仪器、设备与周围环境的清洁消毒。
不建议对CRE患者进行去定植众所周知，鼻腔涂抹莫匹罗星软膏可进行鼻前庭的MRSA去定植，但是目前的指南并不推荐对CRE常规进行去定植，因为使用抗菌药物去定植会诱导耐药风险和复发风险，随着患者健康状况改善，CRE可以“自我去定植”。欧洲等西方国家都不推荐常规进行去定植。口服抗生素、微生态制剂等去定植对CRE防控基本没有任何作用。但是在感控方面的证据，还需要进一步研究。
英国CRE防控指南主要强调对患者高危感染因素评估，进而进行防控措施的给予或落实。
效果评价综合感控措施在减少CRE发生率的效果是非常明显的。肖永红教授带领的团队就小病房对长期住院患者对CRE传播的影响做深入的研究发现，患者隔离效果显著，在研究期间ICU内CRE流行与此病人感染的菌株无相关性，并未将其感染的CRE传播给其他病人。黄色为感染CRE患者的病床位置，患者处在小病房内相对隔离的床位。
通过分子生物学研究发现：在患者住院期间，曾有几次CRE的暴发流行，但绝大部分都是st11型a型，而这个病人所携带是b支，偶尔分离出st37型，而这个b支及st37型从未在病房内进行传播。因此小病房隔离对阻止CRE感染的传播及院感的防控是非常有价值的。
图文：王小虾
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