【感染科普笔记2023-3-22】张泓丨儿童高毒力肺炎克雷伯菌的流行和筛查策略
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讲者丨张泓（上海交通大学附属儿童医院）
整理丨陈维（成都市新都区人民医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
高毒力肺炎克雷伯菌日益活跃，已成为全球关注的重要病原体之一。近年来在儿童人群中检出率不断上升，所引起的感染临床治疗失败率极高，具有较高的死亡率。与经典的肺炎克雷伯菌不同，该细菌多造成免疫功能健全宿主的感染，以肝脓肿最为常见，常伴有多器官系统的共感染或血流感染，导致发生严重致残、致死事件。上海交通大学附属儿童医院张泓教授在《儿童高毒力肺炎克雷伯菌的流行和筛查策略》详细介绍了高毒力肺炎克雷伯菌的起源、定义、流行病学特点、筛查策略，对今后帮助临床医师提高高毒力肺炎克雷伯菌的诊断水平及其治疗有重要意义。
一、高毒力肺炎克雷伯菌概述1、肺炎克雷伯菌简述肺炎克雷伯菌属于肠杆菌目细菌，是常见的条件致病菌，主要存在于人体上呼吸道和肠道，是医院获得性感染和社区获得性感染的主要原因之一，可引起肺炎、尿路感染、败血症和脓肿等感染性疾病。
2、肺炎克雷伯菌分型肺炎克雷伯菌可分为经典型肺炎克雷伯菌（classical K。Pneumonia，cKP)、高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent K. pneumonia，hvKp）。经典型肺炎克雷伯菌多为多重耐药菌，高毒力肺炎克雷伯菌常为碳青霉烯类敏感的非多重耐药菌，但近年来碳青霉烯类耐药的高毒力肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant hypervirulent K. pneumonia，CR-hvKp）临床检出逐渐增加。
3、高毒力肺炎克雷伯菌的流行病学
[*]高毒力肺炎克雷伯菌最初于1980年代末的台湾肝脓肿患者分离出，多发于亚太地区，我国成人CR-hvKp的检出率逐年增高，北京市儿童医院hvKp检出率逐年增高，上海交通大学附属儿童医院肺炎克雷伯菌高毒力基因检出率为12.8%～16.9%。
[*]高毒力肺克常见于社区传播，处免疫力低下人群易感染外，社区免疫力正常青年人群也易感，且感染程度较深，多为化脓性肝脓肿、眼内炎等。与CRKP、cKp相比，hvKp感染造成的死亡率更高。
4、高毒力肺炎克雷伯菌毒力机制高毒力肺炎克雷伯菌可分泌多种毒力因子，呈高黏液性，荚膜血清型主要以K1/K2型为主。hvKP毒力质粒与整合结合元件相结合，通过编码使得细菌内荚膜增厚、铁载体过量表达、生物膜产生、1型和3型菌毛活动力增强、脂多糖、大肠菌素、代谢转运调节因子、磷脂酶D、尿囊素等分泌功能增强，细菌致病力及毒力增强。高毒力肺炎克雷伯菌具有更强的免疫逃逸能力，可逃逸固有免疫系统及细胞免疫系统，造成严重感染。
二、儿童高毒力肺炎克雷伯菌筛查1、高毒力肺炎克雷伯菌鉴定生物标志物目前相关研究较明确的高毒力肺炎克雷伯菌鉴定的生物标志物主要有五个，分别为rmpA（荚膜含量增加调节因子）、rmpA2（荚膜含量增加调节因子）、iucA（铁载体气杆菌素合成基因）、iroB（铁载体沙门菌素合成基因）、peg344（鼠李糖脂代谢转运体）。
2、高毒力肺炎克雷伯菌定义hvKp目前没有国家认可的定义，临床多基于以下几点进行判断：（1）临床症状：社区获得，健康人感染；肝脓肿、眼内炎、脑膜炎等典型感染症状；感染灶发生转移扩散。（2）高黏表型：（3）独立基因：prmpA&iutA；iucA；plVPK-like（4）K1/K2血清：研究发现，单一因素（高黏表型、铁载体、rmpA、毒力质粒）无显著性差异，并不能完全代表hvKp的毒力。大蜡螟致死实验+拉丝实验联合表型预测hvKp的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确性、阳性似然比和阴性似然比值均达高值。
3、高毒力肺炎克雷伯菌判读标准（1）分子水平：≥1个毒力基因阳性。（2）表型水平：大蜡螟高致死性+高黏表型/血清抗体/产过量铁载体。
4、儿童高毒力肺炎克雷伯菌筛查策略及结果上海交通大学附属儿童医院2019年～2020年对352例儿童送检标本检出肺炎克雷伯菌从分子水平、表型水平、宿主水平进行高毒力筛查。研究结果表明：（1）五个高毒基因的分布：iucA 基因检出率最高(80.7%)，其次是prmpA2(66.3%)。（2）表型高毒的hvKp和表型低毒的hgKp-Lv对常见抗菌药物的耐药性比较：hvKp较hgKp-Lv敏感。（3）hvKp株(7.7%, 27/ 352)的同源性、克隆型、毒力特征和耐药特征：其中K1-ST23(n=4)和 K2-ST25(n= 3)克隆型最常见，CR-hvKp仅有3株(1株K2-ST25和2株KL47-ST11)。（4）高风险克隆的hvKp和hgKp-Lv感染小鼠的生存曲线：hvKp的致死性显著高于hgKp-Lv。（5）hvKp和hgKp-Lv感染小鼠的肺出血面积：hvKp对小鼠的器官损害显著高于hgKp-Lv,其中 NTUH-K2044> hvKp> hgKp-Lv>cKp。（6）hvKp和hgKp-Lv感染小鼠的器官损伤情况：hvKp的肺、肝、肾损害情况显著高于hgKp-Lv。（7）hvKp的感染来源和感染疾病类型：重症肺炎为主。（8）hvKp的预后和感染疾病类型：结局不良者占多数。（9）hvKp和hgKp-Lv的临床特征比较：耐药性和感染来源具有显著差异，hvKp感染更倾向于表现重症肺炎且30天死亡率较高。（10）年龄较大的孩子更可能发生hvKp感染。（11）多因素logistics回归模型显示hvKp、hgKp-Lv、cKp的感染性指标无显著差异，这为临床预判hvKp带来困难。（12）2019-2020年，高毒力和碳青霉烯类耐药基因融合的趋势正在上升。（13）五个高度基因在四种毒力表型及hvKp中的危险度：prmpA、iroB、peg344对造成hvKp的风险比具有显著性差异。（14）以小鼠致死表型（感染高风险传播克隆菌株）为金标准：本研究hvKp筛查策略（高毒基因阳性+大蜡螟致死试验阳性+任一其他表型试验阳性）方法学评价效果良好。
5、儿童高毒力肺炎克雷伯菌筛查小结（1）Kp的高毒基因携带率达23.6%，且产KPC-2的KL47-ST11 hgKp检出率显著增高；hvKp克隆型多样，其中对多种抗菌药物敏感的K1-ST23和K2-ST25菌株占比最高；与表型低毒的hgKp (hgKp-Lv) 相比，hvKp感染患儿的临床结局更严重，小鼠感染后的病死率、器官出血倾向和细菌载量显著增高。（2）K1-ST23和K2-ST25是儿童hvKp的高风险克隆，高毒力和碳青霉烯类耐药基因融合的 趋势正在上升；hvKp筛查：高毒基因阳性+大蜡螟致死试验阳性+任一其他表型试验阳性，筛选阳性的表型预测的准确性高(100%)。
总 结近年来全球范围内日渐增多的高毒力肺炎克雷伯菌感染已成为重要的临床话题，相关领域尚未解决的问题还有很多。临床医生应加强对高毒力肺克的了解和认识，及时识别高毒力肺克感染并给予恰当的临床处置。
封面图片来自网络图文：王小虾
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