【感染科普笔记2023-3-13】周志慧丨艰难梭菌感染诊治进展
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讲者丨周志慧（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理丨李竹耸（济宁市兖州区人民医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
目前我国医务人员对艰难梭菌（CD）感染的认识程度有限，相关诊治经验不足。浙江大学医学院附属邵逸夫医院周志慧教授从艰难梭菌的定义、诊断标准到引起艰难梭菌感染的危险因素、临床表现及药物治疗，通过讲解艰难梭菌感染诊治新进展，详细的讲解了近几年国内外关于艰难梭菌药物治疗指南，最后对艰难梭菌的院感防控提出合理建议，为我们进一步学习艰难梭菌的感染诊治提供了丰富的理论知识。
背 景 2019年美国将艰难梭菌与CRE、念珠菌列为同等微生物感染威胁，欧美国家关于艰难梭菌的诊治指南更新较多，从诊断、治疗到感控措施，从整体到各类别，诊断、治疗、防控越来越具体、细化。国内于2017年发布了我国艰难梭菌诊治专家共识，2018发布了诊治指南，2020年中国台湾对相关指南进行了更新。从51篇亚洲VDI文献分析，我们可以发现我国艰难梭菌感染现况与欧美国家类似，但是亚洲的临床医务人员对艰难梭菌的认识却十分有限。
艰难梭菌感染的定义及诊断艰难梭菌感染又称艰难梭菌相关性腹泻是由艰难梭菌感染引起的腹泻。它不等同于抗生素相关性腹泻（指应用抗生素后导致肠道菌群失调而引起的最常见的医源性腹泻）。抗生素相关性腹泻中只有不到三分之一是由艰难梭菌引起的。
2017年美国IDAS对艰难梭菌感染定义为：腹泻(＞3次/日不成型便)、大便标本艰难梭菌毒素检测阳性/产毒素艰难梭菌检测阳性、或持续存在的伪膜性肠炎(内镜或组织学检查)。
2020年中华预防医学会对艰难梭菌感染诊断标准为：临床诊断标准为：符合危险因素+临床表现，排除肠易激综合征、炎症性肠病等；确诊病例诊断标准为临床诊断+内镜检查/病原学检查。危险因素有使用抗菌药物、住院史、老年(＞65岁)、使用质子泵抑制剂、化疗、患有慢性肾脏疾病、管饲或其他免疫功能缺陷；临床表现的症状可由单一腹泻到发热、腹痛、腹胀、恶心和呕吐等全身性感染症状，重症患者出现伪膜性肠炎；严重的并发症有中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔和休克。
艰难梭菌为革兰阳性厌氧杆菌，是人类肠道正常菌群，有芽孢，难以杀灭。1978年在腹泻病人发现了产毒素艰难梭菌，由此开启了艰难梭菌的感染治疗。由于病人长期使用抗菌药物、化疗药物或质子泵抑制剂，导致肠道正常菌群的改变，引起艰难梭菌结肠定植、生长并产毒素，毒素主要以毒素A和毒素B为主，引起腹泻导致患者发病及死亡。
艰难梭菌感染常用检测方法有：
[*]金标准：CD培养、毒素检测及细胞毒性试验，耗时长。
[*]初筛：谷氨酸脱氢酶(GDH)筛查，敏感性低于 NAATs(强推荐中等质量证据)，排阴性好。
[*]新增：毒素A+B的EIA检测，快速，特异性好。
[*]新增：毒素基因的核酸扩增实验(NAATs)可作为 CDI 的标准诊断(强推荐，中等质量证据)。
2017年中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识中推荐实验室诊断流程二步法和三步法，重点强调是对腹泻患者的粪便标本进行检测，而不是对健康人群进行检测。健康人群中艰难梭菌同样存在一定的定值，＜5%，多次住院患者或疗养院患者、健康新生儿，艰难梭菌定植率可高达25％～55％。
艰难梭菌感染的主要危险因素根据美国相关报道，艰难梭菌感染率有逐年升高趋势，尤其是2002年之后，呈陡崖上升趋势，主要是由于新喹诺酮类药物使用引起，导致027菌株流行。美国2001年～2012年CDI增长率达42.7％，mrCDI增长率达188.8％。027菌株可同时携带tcdA和tcdB基因，同时产毒素A和B，提高了致病能力，死亡率高、复发率高。这与新喹诺酮类药物（莫西沙星、加替沙星）的使用密切相关。而在我国027菌株为散发状态，2019年浙江大学陈云波教授的研究中，在两名患者检测分离到NAP1/BI/027/ST-1型艰难梭菌，进行全基因组测序，并与来自香港、北美、欧洲菌株进行对比，中国大陆分离所得的菌株可能毒力和传播能力均大大降低。
在国外除027菌株外，还存在其他菌株感染，部分社区相关性感染患者在三个月内未使用抗菌药物或质子泵抑制剂，患者更年轻、健康，发病率及死亡率会低一些。根据美国急症医院2005～2014艰难梭菌感染十年回顾，其中艰难梭菌感染率逐年升高，社区相关性感染增长比例较医源性感染上升幅度大。
艰难梭菌感染危险因素包括:应用抗生素种类、较长时间应用抗生素、滥用抑酸药和抗肠蠕动药物、医疗干预措施多少、手术、鼻饲；年龄(<6岁或>60岁)、基础疾病/原发病程度、炎症性肠病或AAD、免疫抑制、住院时间长、长期卧床。其中使用不同抗生素导致的CDAD的发病率不同，易引起AAD的常见抗生素有克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、氟喹诺酮类。根据英国CDI发病率和氟喹诺酮处方情况，我们可以看出随着处方量的增多，艰难梭菌感染增多，采取干预措施降低处方量后，CDI发生率也随之减少。同时有文献表明，年龄＞65岁人群CDI感染率较年轻人发病率高、增长速度快，在年龄大的感染患者中重症患者及死亡患者比例同样高。暴露于CDI患者居住过的病房会增加CDI感染风险。
艰难梭菌感染的临床表现及治疗措施艰难梭菌感染的临床表现为急性腹泻>3次/24小时；可伴有发热≥38℃或腹痛；大便性状改变(黄绿色水样便、血便、恶臭)；周围血白细胞升高；重症者出现暴发性结肠炎，约1%～5%需结肠切除、重症监护甚至导致死亡。
治疗措施：艰难梭菌感染如果考虑与抗菌药物使用相关，应尽快尽早停用抗菌药物。如必须使用抗菌药物，尽可能选择与CDI相关性小的：氨基糖苷类，磺胺类，大环内酯类，万古霉素，替加环素类抗菌药物。2013美国胃肠病学会指南：结肠穿孔，全身炎症反应抗菌治疗治疗后临床状况恶化，腹膜炎，中毒性巨结肠，推荐尽早外科手术；2015美国结肠和直肠外科医师学会指南推荐：内科治疗无效的严重性结肠炎、弥散性腹膜炎和罕见的结肠穿孔需要外科手术治疗。
艰难梭菌感染药物治疗主要以甲硝唑、万古霉素、非达霉素治疗为主，国内甲硝唑、万古霉素较常见，而非达霉素未上市，非达霉素属于大环类药物，窄谱，抑制细菌核酸合成，可杀灭CD、抑制毒素和芽孢产生，对金葡菌和肠球菌有活性。对革兰阴性菌和真菌无作用，非达霉素治疗CDI的疗效与万古霉素相同，而复发率相对较低。
相关诊疗指南：（1）2014ESCMID指南：CDI分层治疗初治CDI：非重症使甲硝唑；初治CDI：重症 使用万古霉素；首次复发或有复发的高危因素CDI 使用非达霉素；多次复发的CDI使用 非达，万古，FMT ；不能口服治疗的CDI使用万古灌肠，静滴甲硝唑。
（2）2016澳大利亚CDI管理指南更新轻度CDI使用甲硝唑；严重CDI使用万古霉素；复发使用非达，万古，FMT 。
（3）2017年中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识轻中度CDI使用甲硝唑；重症CDI使用万古霉素；重症及复发使用万古霉素 。
（4）2017年IDSA/SHEA指南更新第一次感染轻症患者不再使用甲硝唑，改为万古霉素。
（5）2018年AMMI实践指南第一次感染轻症患者不再使用甲硝唑，改为万古霉素。
（6）2020年台湾CDI治疗指南第一次感染轻症患者仍使用甲硝唑。依据为欧美027菌株在台湾所占比例较低。
（7）2021IDSA/SHEA指南更新
[*]对于初始CDI发作的患者，建议应用非达霉素而不是标准疗程的万古霉素。
[*]对于复发性CDI患者，建议应用非达霉素(标准或延长-脉冲方案)而非标准疗程的万古霉索。
[*]对于在过去6个月内复发的CDI患者，建议bezlotoxumab联合标准抗生素治疗而不是单独应用标准抗生素治疗。
（8）2021英国NICE 指南不推荐bezlotoxumab作为预防艰难梭菌感染复发的手段。
（9）其他报道不能口服的CDI非重症患者可进行甲硝唑静滴；重症患者可进行甲硝唑静滴+万古霉素灌肠/胃管注入或替加环素静滴。
（10）2014年欧洲指南（11）2021指南更新非达霉素延长-脉冲方案；万古霉素延长-脉冲方案；FMT(粪菌移植)；联合Bezlotoxumab(2021英国NICE指南不推荐，成本效益)。粪菌移植不用于CDI的初始治疗，只用于复发CDI及难治CDI的治疗。粪菌移植要综合考虑感染者身体情况，避免由此引起患者其他感染甚至死亡。
艰难梭菌感染的院感防控针对艰难梭菌感染，有条件要进行单间隔离，进入感染病人病房要穿隔离衣、戴手套，诊治设备专人专用，可用2000～5000mg/L的含氯消毒剂对环境进行清洁消毒，认真落实手卫生。
感悟周志慧教授针对艰难梭菌感染的诊治进展，引用了大量国内外相关指南及文献，向我们详细讲解了艰难梭菌的定义、诊断、临床表现、危险因素、国内外治疗新方案，让我们学习了最新的艰难梭菌感染的诊断治疗方法及思维，为大家今后做好艰难梭菌感染的诊断治疗提供了值得借鉴的经验和宝贵的工作思路。
封面图片来自网络图文：王小虾
感谢老师分享，认真学习了！ 感谢老师的分享，很实用，收藏了！
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