盟医专家谈丨甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染性心内膜炎伴颅内并发症诊治一例
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武元星等 SIFIC感染视界 2023-03-21 18:59 发表于湖南
作者：武元星，陈勇，黄艳，叶晓芳，朱光发
一、病史简介患者，女，19岁主诉：发热伴行走不稳10天现病史：入院10天前因受凉后出现发热，体温最高达40℃，伴畏寒、头晕、肌肉酸痛，无头晕头痛，无胸闷、气短等，自服复方锌布颗粒后体温可下降，约5小时后体温再次升高，就诊于当地医院，查心肌酶升高，考虑“心肌炎不除外”，给予抗病毒、活血、补液治疗，仍持续高热。入院5天前治疗过程中突发胡言乱语、行走不稳，伴恶心、呕吐、寒战，于当地医院急诊查头MRI提示“脑梗死”，对症治疗效果不明显，遂转院后相继完善经胸及经食道超声考虑“感染性心内膜炎、二尖瓣赘生物”，3次血培养回报甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，先后予哌拉西林他唑巴坦、万古霉素治疗，仍有发热，因考虑赘生物较大，伴有多发颅内栓塞（菌栓不除外），建议心脏外科手术，遂转至我院。既往史：既往体健，无基础疾病，无先天性心脏病史；4年前有左足化脓性甲沟炎病史、2021年8月接受过双眼皮整形手术。二、入院检查【体格检查】
[*]T：36.6℃ P：82次/分R：25次/分BP：95/65mmHg。
[*]神志清，颈部无抵抗，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音。心率82次/分，心律齐，未闻及心脏杂音，无心包摩擦音。腹软、平坦，无压痛，无反跳痛，双足底多发无痛性、出血性红淤点，双下肢不肿。神经系统查体阴性。
【外院实验室检查】
[*]病原学：3次外院独立血培养为金黄色葡萄球菌；
[*]药敏：对青霉素G、克林霉素、红霉素剂量依赖性敏感，对利奈唑胺、替加环素、苯唑西林、左氧氟沙星、复方新诺明、万古霉素、利福平、环丙沙星敏感；
[*]尿液细菌真菌培养阴性；
[*]外院血常规+C反应蛋白（CRP）：CRP 77.05mg/l，白细胞（WBC） 9.18*10^9/L，中性粒细胞百分比（Neu%） 83.1%，红细胞（RBC） 3.95*10^12/l，血红蛋白（Hb） 113g/L，血小板（PLT） 52*10^9/L；降钙素原：2.13pg/ml；
[*]生化：肝功、肾功、电解质大致正常；
[*]心肌酶：MYO51.17ng/ml, CK-MB0.92ng/ml, cTnT0.087ng/ml，NT-proBNP：2312pg/ml；
[*]血沉：（2022/03/30）20mm/H、（04/01）45mm/H；
【我院实验室检查】
[*]病原学：（2022/04/03）血培养标本，（04/09）回报无细菌生长；
[*]血常规+CRP(04/02)：CRP 6.35mg/l，WBC8.17*10^9/L， Neu% 71.7%，RBC3.81*10^12/l ，Hb114g/l，PLT 472x10^9/L
[*]降钙素原：0.17pg/ml
[*]生化：肝功、肾功、电解质大致正常
[*]心肌酶：hsTnI 678.5pg/ml。
[*]BNP：49pg/ml。
[*]血沉（04/02）：53mm/H
[*]尿便正常
[*]类风湿因子、抗链球菌溶血素试验（-）
【心脏超声检查】
[*]经胸心脏超声：(04/02)经胸超声心动图：LVEF65%，二尖瓣瓣叶毛糙，后叶瓣根及腱索见多发团块样回声附着，较大者约14x7mm。
[*]经食管超声心动图：二尖瓣A1、P1交界处心房面可见不规则团块状回声附着，长径约11-13mm，形态不规则，表面可见条索样回声飘动，二尖辦启闭尚可。左房、右房及心耳部末见超声自发显影及异常团块状回声附着。二尖瓣赘生物，二尖瓣反流（少量）；
【胸部CT平扫】左肺炎性病变；左侧少量胸腔积液，左侧胸膜轻度增厚；【头颅MRI】双侧小脑、左侧丘脑、颞叶、双侧额顶枕叶皮层下可见多发斑点状、斑片状长T1，长T2信号，脑内多发新发梗死灶，双侧海马可疑信号。
三、诊断与治疗根据改良的Duke诊断标准 ，该患者符合2条主要标准，即3次不同时间的血培养培养出同一典型IE致病微生物（金黄色葡萄球菌）和赘生物，及3条次要标准，即具有易感因素（4年前有左足化脓性甲沟炎病史），发热>38°C及Janeway损害，遂诊断为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌自体瓣膜感染性心内膜炎，根据2015-2016 Johns Hopkins抗菌指南 对金黄色葡萄球菌NVE的抗菌治疗方案的推荐，考虑给予头孢唑林2g q8h 静点(ivgtt)。但头孢唑林难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液穿透率差，而基于临床表现，如突发胡言乱语、行走不稳等，及颅内影像学特点符合急性脑梗塞的特征，且发病过程和感染性心内膜炎具有相关性，提示菌栓不除外，因此，联用利奈唑胺，因考虑其透过血脑屏障能力较好，即头孢唑林2g q8h ivgtt+利奈唑胺0.6g q12h ivgtt，拟治疗疗程为6周。使用利奈唑胺3周后，患者的血小板计数由正常持续降低至114x10^9/L(2022/04/24)。考虑到血小板降低是利奈唑胺的常见不良反应，且患者既往曾经出现过血小板降低的情况，再结合药敏实验结果，出院后将利奈唑胺替换为康替唑胺口服抗感染治疗，康替唑胺的用法用量为800mg q12h口服(p.o.)，疗程为4周。
四、病例总结及随访患者于2022/04/02就诊于我院急诊，给予万古霉素抗感染治疗，当天入住心脏瓣膜外科，给予头孢唑林1g q8h ivgtt+利奈唑胺0.6g q12h ivgtt., 患者体温逐步恢复正常，行走不稳恢复，2022/04/07转至呼吸科监护室继续治疗。应用利奈唑胺期间出现了血小板计数的显著降低，更换为康替唑胺后，血小板计数逐渐恢复至正常范围，同时，治疗效果并未受到影响。康替唑胺每日2次、每次800mg口服，持续应用4周，出院3月后复查，血常规结果为：WBC5.69x10^9/L， Neu% 56.2%，RBC4.59x10^12/L ，Hb137g/L，PLT 256x10^9/L；TEE：二尖瓣未见明显赘生物回声，各瓣膜形态及运动未见异常；双房及心耳内未见确切血栓回声。房间隔未见连续中断，房水未见明显异常分流信号；脑CT：双侧侧脑室前后角旁、放射冠、半卵圆中心见多发点片状稍低密度影，边界不清；幕上脑室不大；脑沟裂池不宽；中线结构居中；扫描所见副鼻窦及眼眶内未见异常密度影；头皮软组织内未见异常密度影。
五、经验与体会急性感染性心内膜炎主要是由于致病力强的化脓菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌等）引起，常于身体某部位发生感染，（如化脓性骨髓炎、痈、产褥热等），当机体抵抗力降低时，细菌入血引起脓毒血症、败血症并侵犯心内膜，主要侵犯二尖瓣和主动脉瓣。赘生物主要由脓性渗出物、血栓、坏死组织和大量细菌菌落混合而成。IE患者约20%～40%可发生神经系统并发症，大部分由赘生物脱落所致。临床表现包括缺血性或出血性卒中，短暂性脑供血不足，无症状性脑栓塞，感染性动脉瘤，脑脓肿，脑膜炎，中毒性脑病及癫痫。金黄色葡萄球菌性IE易出现神经系统并发症 。对于无症状性脑栓塞或短暂性脑缺血发作术后病情恶化者少见，存在手术指征时应及时手术治疗。采用改良的Duke 标准 诊断感染性心内膜炎，主要诊断包括血培养、瓣膜受累的证据，次要诊断有既往史、发热、血管表现、免疫学表现、微生物证据。确诊证据：2 个主要诊断，1 个主要诊断+3个次要诊断，或5个次要诊断；疑诊证据：1个主要诊断+1个次要诊断，或3个次要诊断。血培养、超声心动图或经食管超声心动图有非常重要的诊断意义。应用抗菌药物和手术是感染性心内膜炎的主要治疗措施。康替唑胺是我国开发的噁唑烷酮类药物，为口服制剂。对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、链球菌等多种阳性菌的MIC50为0.25~1 mg/L，MIC90为0.5~1 mg/L，对MRSA和VRE的MIC50/90不高于1 mg/L，体外抗菌活性略优于利奈唑胺 。我国健康人群药代动力学研究表明，口服800 mg康泰唑胺后Cmax为26.5 mg/L，表观分布容积为24.5 L，组织分布较为广泛，清除率为8.83 L/h，消除半衰期约为1.91 h。康替唑胺800 mg 口服每日两次治疗皮肤软组织感染，疗效与对照药物利奈唑胺类似，均超过93%，康替唑胺所致白细胞和血小板减少更少见 。2019年发表在NEMJ上的随机试验POET研究 纳入了400例由链球菌，粪肠球菌，金黄葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌所引起的左心IE患者。接受静脉抗菌药物治疗至少10天的患者被随机分配到两组：继续静脉注射抗菌药物的常规治疗组以及出院并改用口服抗菌药物的门诊治疗组。结果表明，早期转为口服抗菌药物治疗的效果并不劣于传统的长期静脉治疗。综上所述，考虑到患者MSSA感染的IE合并颅内并发症的情况，拟行瓣膜置换手术治疗，然而在本次治疗中，我们成功地实践了IE早期静脉制剂转口服制剂的用药方案，积极有效地抗菌治疗对患者的病情进行了有效的控制，避免了手术风险；同时，应用康替唑胺替代利奈唑胺后，患者血小板逐渐恢复到正常范围，提示我们在遇到血液学风险患者时，康替唑胺可作为有效临床治疗手段。
【参考文献】Gilbert H,Patrizio L,Manuel JA,et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. Eur Heart J，2015, 44,3075-3128．Johns Hopkins Medcine. Antibiotic Guidelines 2015-2016.ThunyF, AvierinosJF, TribouilloyC, et al. Impact of cerebrovascular complications on mortality and neurologic outcome during infective endocarditis: a prospective multicentre study. Eur Heart J, 2007, 28:1155–1161.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2021;21(2):121-135.康替唑胺片（优喜泰®）说明书.Iversen K, Ihlemann N, Gill SU, et al. Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis. N Engl J Med. 2019;380(5):415–424.
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