【感染科普笔记2023-2-27】杜小幸丨规范筛查，实现感染早期精准治疗
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讲者丨杜小幸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理丨孙双凤（河南省洛阳正骨医院）/孙 睿（四川省宜宾市第一人民医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
血液科患者因其疾病的特殊性，当发生多重耐药菌感染时，尤其是CRE/CRO感染时，往往病死率较高，文献显示，病死率在50%以上。如此高的死亡率，除血液病的严重性，还由于初始治疗不充分，体现在两个方面：①初始治疗的时间不恰当，病原学出结果后进行目标治疗，用药时间不恰当；②药物选择的不恰当。这两个方面的原因导致血液科患者CRO感染后预后较差。如何改善重症感染患者预后，首先是要早期诊断、早期治疗；其次是第一时间给予有效抗菌治疗，不仅需要选对抗菌药物，而且需要感染部位达到有效浓度。因此，血液科病人的规范筛查，对早期的精准诊疗有重要的意义。
一、血液科病人具有特殊性1.血液病患者及时有效治疗更加重要血液病患者CRKP定植继发血流感染（BSI）及病死率高，早期接受不充分抗生素治疗的患者30天的生存率显著低于接受充分治疗的患者；
2.血液科广覆盖治疗的理论前提（1）根据培养及药敏或病情发展调整抗菌药物无法降低因为前期不合理抗菌治疗导致的死亡增加；（2）Kollef MH教授基于VAP及ICU内获得性肺炎的临床研究。
3.粒缺伴发热抗菌治疗原则（中国粒缺伴发热抗菌药物指南（2016版））
[*]及时、足量、广谱/联合
[*]猛击（hitting hard）
[*]Step Down Method（降阶梯）
最初经验治疗（empiric therapy）选用的抗菌药物应尽量覆盖可能的病原体；如果延迟使用足量（广谱、剂量）的抗菌药物治疗，容易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率；细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素（Target Therapy）提供依据。
4. 分享案例
[*]27岁女性，患急性髓性白血病，前两次入院抗菌药物使用情况：第一次入院（先后使用）万古霉素、泰能、美罗培能、特治星、左氧氟沙星、伏立康唑，痰培养曾有培养CRAB、大肠埃希菌，后转阴。第二次入院，使用美罗培能、伏立康唑。
[*]本次入院，2016年11月21日第三次IA方案化疗，2016月11月27日咽痛，使用特治星；2016年11月30日出现发热、腹泻、肛周疼痛，伏立康唑+万古霉素+美罗培南；11月30日出现感染性休克，并转入ICU。12月1日，病人自动出院，2016年12月04日血培养为CRKP。当时未想到是CRKP血流感染，当时的治疗并不充分，病人因感染性休克得不到控制，自动出院。
[*]广覆盖治疗带来的问题：①有限的广谱抗菌药物耐药性快速增加；②DRG付费背景下：治疗费严重超标（高倍率）；③由于病原体复杂、耐药严重，有效的经验覆盖困难。
二、筛查的必要性1.早期有效抗感染的前提（1）有确切的病原体依据：在治疗前有明确的病原体对抗感染的有效治疗会有较大帮助。（2）有病原体的药敏结果依据：病原体的药敏结果对有效治疗起到锦上添花的效果。（3）明确的感染部位：清楚感染部位（如肺部、尿路、血流、肛周等）更能帮助患者的抗感染治疗。
只有做到尽早筛查，才能满足这样的抗感染治疗前提。
2.传统培养方法的缺陷，迫切需要更快速的检测手段(粒缺伴发热患者)从“样本”到“报告”需大于2天，容易导致用药时间的延迟或者用药的不规范等现象，所以有效抗感染治疗需要更快速的检测手段，及早筛查出病原体及药敏结果。
3.感染早期病原体和耐药性信息（1）可通过流行病学调查，推断出病原体耐药风险的高危因素，说明了筛查的重要性。（2）病原体筛查主要内容：①定植菌的筛查：定植后移位感染(也属院感)；②环境筛查：医院感染，区分定植和感染，可以更好的帮助治疗。
三、筛查的意义及范围1. 筛查的意义及范围：根据CHINET2017-2019年血液病患者菌株分布结果，嗜麦芽寡养单胞菌占据了较高的份额（5.65%），因其对碳青霉烯类药物天然耐药；大肠埃希氏菌对碳青霉烯类耐药达到15-17%，肺炎克雷伯氏菌对碳青霉烯类耐药达25-30%的水平；铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率是20%左右；血液科鲍曼不动杆菌相对较少，但耐药率也超过了26%。
2. CRO感染高危因素评估，见下表
表1CRO感染高危因素评估
3. 分享案例1
[*]血液病患者：CRKP定植，继发菌血症及病死率的病历中，尤其是粒缺伴发热病例，可以看出筛查的意义非常大。
[*]2012年2月-2013年5月，一所意大利教学医院；22例CRKP阳性-血液病患者：14例发生菌血症+8例持续定植；14例CRKP菌血症主要发生：粒缺阶段感染的患者86%（12/14），CRKP定植期间感染的患者79%（11/14）；直肠筛查和对携带者落实防控措施能显著减少CRKP传播。
4.分享案例2：全国多中心牵头项目中国血液病患者碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌( CRE )（1）定植及感染相关性研究标本采集数量分布情况
[*]于2021年7月至2022年1月期间共收集全国31个省市自治区 (除香港、澳门、台湾)共92家医院某日住院患者的肛拭子标本5151份，其中浙江省最多共1262份，西藏自治区最少共17份。
（2）筛查检出菌株分布情况
[*]共筛得碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）611株，阳性率11.9%：其中碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）460株，阳性率为8.9%，CRPA135株，阳性率为2.6%，CR-AB16株，阳性率0.31%。
（3）CREC（耐碳青霉烯类大肠埃希菌）对各类药物的耐药率及不敏感率
（4）CREC碳青霉烯酶分布情况
[*]CREC中，78%的菌株产碳青霉烯酶，均为金属酶，包括NDM、IMP，其中NDM-5最多占65%（134/207）。
[*]ST型呈散在分布，其中ST 410 占8.2%（17/207）。
（5）CREC菌株CAZ/AVI MIC分布情况CREC对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为79.2%，MIC50为>128/4 ug/ml，MIC90为>128/4ug/ml。
（6）CREC菌株多黏菌素、替加环素MIC分布情况
[*]CREC对多黏菌素B的耐药率为9.7%，MIC50为1ug/ml，MIC90为2 ug/ml；CREC对替加环素的耐药率为1.0%，MIC50为0.125ug/ml， MIC90为1ug/ml。
（7）CRKP（耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌）对各类药物的耐药率及不敏感率
（8）CRKP碳青霉烯酶分布情况
[*]CRKP中，53.2%的菌株产碳青霉烯酶，其中KPC-2最多占34% (63/184)，金属酶比为16.8%（31/184）。
[*]产碳青霉烯酶98株，产KPC-2的63株（64%,63/98），产金属酶31株（31.6%,31/98），其他：5.1%。
[*]ST型呈散在分布，其中ST 11 占23.9% （44/207）最多，其次为ST 15 占14.1% （26/184）。
（9）CRKP菌株CAZ/AVI MIC分布情况CRKP对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为24.5%，MIC50为2/4 ug/ml，MIC90为>128/4 ug/ml。
（10）CRKP菌株多黏菌素、替加环素MIC分布情况CRKP对多黏菌素B的耐药率为10.9%，MIC50为1 ug/ml，MIC90为2 ug/ml：CRKP对替加环素的耐药率为32.2%，MIC50为2 ug/ml，MIC90为8 ug/ml。
（11）肠杆菌属细菌碳青霉烯酶型分布情况分离所得肠杆菌属细菌共52株，包括E. hormaechei （42株）、E. cloacae（2株）、E. roggenkampii（3株）E. bugandensis（2株）、E. asburiae（2株）、E.chengduensis（1株）77%的菌株产碳青霉烯酶，除3株产KPC-2外，其余均为金属酶。
（12）肠杆菌属细菌CAZ/AVI MIC分布情况肠杆菌属对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为84.6%，MIC50为>128/4ug/ml，MIC90为>128/4ug/ml。
（13）肠杆菌属细菌多黏菌素、替加环素MIC分布情况肠杆菌属对多黏菌素B的耐药率为11.5%，MIC50为1ug/ml，MIC90为4ug/ml；肠杆菌属对替加环素的耐药率方7.7%，MIC50为0.5 g/ml，MIC90为4 ug/ml。
四、CRE的抗菌药物治疗方案1.CRE的抗菌药物治疗方案重症患者同时解决金属酶和KPC酶的方案
[*]联合用药：头孢他啶/阿维巴坦+多粘菌素、多粘菌素+替加环素、头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南、替加环素（腹腔和肺部感染治疗效果更佳）。
[*]单药治疗：碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）、多粘菌素 （Polymyxins）、替加环素 （Tigecycline）、磷霉素（Fosfomycin）、头孢他啶/阿维巴坦 （Avibactam）。
分享案例：CRPA菌株检出率为4.4%，具体碳青霉烯酶型分布如下：CRPA中，6株产碳青赛烯酶（4.4%，6/135），其中4株产KPC-2（均来自浙江省），1株产VIM-2，1株同时携带AFM-1和KPC-2ST型呈散在分布，其中ST463有5株（3.7%）均来自浙江省所有CRPA中MDR-PA占31%（42/135），XDR-PA占7%（9/135）
2.CRPA（耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌）抗菌治疗方案
[*]D2微孔蛋白丢失的:头孢他啶、头孢他啶/阿维巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦等（30-40%敏感）：敏感药物恰当治疗方案；
[*]产KPC-2的 : 结合头孢他啶/阿维巴坦MICs，优先选择，足量联合；头孢他啶/阿维巴坦等 : 产KPC比例（不同医院相差很大）；
[*]产金属酶 :多黏菌素类（为基础的联合）：耐药少，同样存在异质性耐药；
[*]常需联合方案:多粘菌素联合相对敏感的具有抗铜绿假单胞活性的β-内酰胺类抗生素或体外敏感的磷霉素或抗铜绿假单胞菌的氟喹诺酮类抗生素。
3.MDR/XDR PA感染治疗
[*]国内目前可用的药物：多粘菌素，头孢他啶/阿维巴坦，氨曲南，阿米卡星为代表，其中多粘菌素和头孢他啶/阿维巴坦在美国推荐指南中是作为一线药物。应根据不同的耐药机制选择合适的治疗方案。
4.CRPA单药OR联合治疗
[*]PA联合治疗的最大益处在于增加适当经验治疗的可能性，而非考虑药物的体内协同作用或是避免细菌耐药的产生。
[*]虽然Meta分析未能提供清晰证据支持PA感染联合治疗，但综合各项研究，联合治疗在某些情况下依然存在优势。
[*]对于重症感染患者、PA感染的血液恶性肿瘤患者、PA BSI患者建议经验性治疗时采用联合治疗，以提高适当经验治疗的比例。
5.CRO肠道定植的筛查（重要病人），频率需要增加
[*]分享案例1：多发性骨髓瘤的病人，第一时间筛查出肺炎克雷伯氏菌，后来出现血流感染，前期碳青霉烯类治疗效果不佳，这时需要按着CRKP的治疗。
[*]分享案例2：移植前常规大便筛查，CRPA阳性，2019年5月29日起予FLAG+BUCY方案化疗，化疗后出现感染性休克，考虑到铜绿假单菌的筛查结果，第一时间使用头孢他啶/阿维巴坦，按着铜绿假单胞菌来治疗，预后大大改善。
五、CRE筛查频率分享案例1
[*]2017年前期一周筛查一次，后期加入入院筛查，入院后每周筛查，出院后的筛查，筛查的工作主要来确定CRE定植转化为感染发生的风险，之后计算定植转化为感染的病人中血流感染发生率和病死率，结果没有转化为感染的患者病死率是66.7%，只筛查一次的患者病死率是50%，连续筛查或者增加筛查频率，病死率可能会下降到一个理想的水平。
结论：筛查频率的增加有助于检测CRE定植患者，对这些定植患者进行有针对性的管理可能有助于降低 CRE BSI 的发病率和死亡率，从而改善患者的预后。
分享案例2
[*]采用泊松回归分析30个月CRE阳性直肠培养和BSI发生率。其结果为：干预后，CRE BSI的发生率和CRE定植率在30个月期间；显著降低机构对CRE筛查流程的依从性是降低CRE定植的独立因素。
[*]筛查不仅对治疗有帮助，对阳性病人及时干预，如在高危科室（ICU、移植中心、血液病房）直肠拭纸筛查CRE、定植及感染患者的接触隔离、手卫生、抗生素管理小组等干预措施，能取得较好的效果。
总 结
[*]从感控角度来说，CRO定植和环境筛查对高危人群进行院内CRE感染控制（预防与控制CRE传播）有非常重要的意义。
[*]从临床角度而言，CRO定植和环境筛查为早期抗感染精准治疗奠定基础，有效降低感染发生率，能第一时间指导临床医师制定合理的抗感染治疗方案，改善感染患者预后。
综上所述，CRO定植和环境筛查对血液科的工作能起到至关重要的作用。
封面图片来自网络图文：王小虾
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