【感染科普笔记2023-2-24】卢金星丨从生态维度系统遏制细菌耐药
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讲者丨卢金星（中国疾病预防控制中心传染病所）
整理丨杨玉杰（聊城市东昌府人民医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
细菌耐药是全球性公共健康问题，患者感染多重耐药菌以后，不仅延长住院时间，增加经济负担，还可致其病死率明显增加。如果我们再不采取行动，今后将无药可救。来自中国疾病预防控制中心传染病所卢金星教授在2022年SIFIC全国感控与耐药感染大会上，分析了细菌耐药是全球公共健康面临的重大挑战以及抗菌药物对生态的影响，并对遏制细菌耐药行动计划相关内容进行详细解读，最后，分享了如何系统性遏制细菌耐药。
一、细菌耐药是全球公共健康面临的重大挑战到2050年，耐药导致的死亡人数将达到1000万，导致经济损失达100万亿美元。今天不采取行动，明天就无药可用，这是全球所面临的一个极其尖锐的问题。细菌耐药的成因从细菌个体来讲，产生各种酶（水解、钝化、修饰）、靶部位改变、外膜通透性改变以及主动外排机制等，适应外环境的改变；有的细菌群体抱团取暖，形成生物膜，这也是从生态的维度去适应的过程。
中国抗菌药物的生产与应用方面，通过调研分析可以看出，2002年全世界的抗生素使用量达10万～20万吨，2013年仅中国生产抗生素24.8万吨，使用16.2万吨，约占世界用量的一半，其中52%用于动物，48%用于人类，人均消耗量达138g。山东省畜牧业每年消耗抗生素4000吨，近年来我们采取综合措施，用量有所减少。
为了探究细菌耐药，从食物链到环境、社区、人这个过程，科研人员做了一系列研究。细菌耐药主要分为固有耐药和获得性耐药。获得性耐药的原因有很多，耐药因子有水平传递的，也有垂直传递的。如何能够减少药物的使用，控制以下七大类超级耐药细菌，将作为我们下一步的工作目标。具体包括：①耐万古霉素屎肠球菌（VRE）；②耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）；③产KPC酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及其他肠杆菌科细菌；④产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌；⑤碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌；⑥碳青霉烯、喹诺酮类、氨基糖苷类耐药的铜绿假单胞菌；⑦产ESBL、碳青霉烯酶和头孢菌素酶的肠杆菌属细菌。
二、抗菌药物对生态的影响从生态的维度来看，抗菌药物的生产和使用，会影响环境，通过食物链最终影响到人。例如，在工业生产环节产生废水，废水排放到环境当中；医用抗生素使用环节，也会通过废物进入土壤；兽用抗生素从动物的饲养、治疗、排泄物通过食物链最终回归人类。
（一）宏观生态回顾宏观的生态学概念，它主要研究生态圈。生态圈是指包括人类活动在内的地球上所有生物活动涉及到的范围。生态圈内大约生活着100多万种动物，30多万种植物，10多万种微生物。构成生态系统的4个要素分别为生产者、消费者、分解者和无生命物质。微生物扮演分解者角色，将有机物变成无机物，最终回归自然界，形成一个循环。
抗菌药物在生产及使用环节过程中会排放到环境当中，从而影响环境。调查统计显示，2015年中科院广州地化所公布了中国首份抗生素污染地图，中国河流测量浓度平均有303纳克/升（最高达7560纳克/升），美国为120纳克/升，德国为20纳克/升，意大利仅为9纳克/升。细菌耐药传播是有规律的，一方面通过耐药菌株克隆群传播，包括水平传播和垂直传播；另一方面通过耐药基因进行横向转移，主要通过质粒、接合转座子及噬菌体等在菌种之间或者菌种内进行传递。
对山东商品鸡养殖、屠宰、销售环节中细菌耐药性传播规律进行一些列研究。养殖环节中，不管是种鸡还是商品鸡，对鸡和它的环境以及相关饲养人员进行取样；屠宰环节中，对屠宰人员及环境进行取样；销售环节中，对其体表、分割肉心、分割肉肝脏等进行取样。分析耐药菌在不同环节中的分布：其中，养殖环节分离菌株占比95%；在三个环节均分离到大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；奇异变形杆菌只在养殖环节分离到；销售环节以肺炎克雷伯菌（67%）为主，直接证明了从细胞水平上它是垂直传播的。
耐药菌在不同的分布环节
分析耐药的基因亚型，大肠杆菌携带率达54.7%，肺炎克雷伯菌携带率达63.6%，奇异变形杆菌携带率达72.1%，通过分析可以看出，每个耐药菌的基因亚型之间均有类似的耐药因子，这是不同种之间传递的结果。
养殖环节、屠宰环节及销售环节中均携带CTX-M亚型。22株猪源STEC大肠杆菌中，41%携带CTX-M-65，与临床存在一致性；人源大肠杆菌中，45.5%携带ESBL，鸡源和人源大肠杆菌携带ESBL也具有一致性。
由此可见，从宏观生态维度分析，耐药菌可以垂直传播，耐药因子可以水平传播，同时，耐药因子也可以通过耐药菌垂直传播。
（二）微观生态从微观生态来看，人体带有微生物约500余种，数量约1014CFU，是人体细胞数的10倍，重量约1271g，相当于肝脏的重量，仅消化道占1000g，这么多微生物传代，必然发挥其相应作用。人出生之前是无菌的，出生以后一周左右时间，从需氧菌到兼性菌到厌氧菌，在体内交替产生，这是人体肠菌群的初级演替过程。在生活中，随着环境的改变，菌群可能随时发生演替，这个过程属于次级演替。与年龄相关的，从出生到离乳期，到成年再到老年，这个过程当中，微生物体也发生演替改变。另外，还有宿主的转换，比如大肠杆菌在牛身上没有致病，但是到人体可能导致腹泻。所以，宿主转换以后，结果是不一样的。
肠道菌群失调引起一系列临床相关疾病，如急、慢性腹泻、慢性便秘、抗生素相关性腹泻、消化不良、肝硬化（肝性脑病）、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）、多器官功能衰竭等。引起肠道菌群失调的因素有很多，包括婴幼儿、老年体弱、免疫抑制的使用、抗肿瘤及放射治疗等，其中滥用抗生素，必然会导致菌群失调。例如抗生素相关性腹泻，艰难梭菌作为一种优势菌，最终导致伪膜性肠炎的发生。有关细菌耐药的问题，魏曦先生在上世纪50年代提出“在光辉的抗生素时代来临之际，还必须注意它给人类带来的细菌耐药性引起菌群失调的阴影”。由此，魏曦先生提出了微生态学这门学科。国外Alexander Flemming专家达成同样共识，他提出“当人们能在药店获取抗生素，不规范的使用抗生素，将微生物暴露在非致死剂量下时，能引发微生物对青霉素的耐药”。这意味着，我们目前进入一种恶性循环阶段，越耐药，我们越加大用药剂量或增加用药种类，最终导致耐药性越严重。“无药可用”的后抗生素时代日益严重的威胁人类的健康。
三、遏制细菌耐药行动计划2014年12月世界卫生组织提出“控制细菌耐药全球行动计划（草案）”，2016年8月5日，国家卫生计生委等14部门联合制定《遏制细菌耐药国家行动计划》（2016-2020年），国家卫生健康委在评估总结过去几年工作效果的基础上，对包括细菌耐药在内的微生物耐药进行统筹考虑，牵头研究起草了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》。
最新行动计划总体要求中，确立了预防为主、防治结合、综合施策的原则，到2025年力争实现9项主要目标。同时，将《行动计划》年度进展监测和评估作为主要依据。根据当前形势和问题形成8项主要任务，并明确了每项任务的责任部门，主要包括：①坚持预防为主，降低感染发生率；②加强公众健康教育，提高耐药认识水平；③加强培养培训，提高专业人员防控能力；④强化行业监管，合理应用抗微生物药物；⑤完善监测评价体系，为科学决策提供依据；⑥加强相关药物器械的供应保障；⑦加强微生物耐药防控的科技研发；⑧广泛开展国际交流与合作。行动计划中明确了具体保障措施，其中要求充分发挥专家力量，提供技术支撑。卢教授曾经提出建立遏制细菌耐药的“萨德系统”，进行系统地考虑，从预警、指挥、拦截三大系统进行干预，最后做出评估。我国建立了耐药菌监测“预警雷达系统”，十二五提出并完成相关目标，十三五继续，开发了国家微生物耐药监测与防控平台。
针对加强抗菌药物应用管理，如何进行干预，提出一些积极措施，包括进一步规范抗菌药物临床应用管理、开展示范病房和医院遴选工作、组建专家组、加强相关专业医务人员培养以及制定全国遏制动物源细菌耐药性行动计划等。对兽医用药采取“六大行动”：①推动促生长用抗菌药物逐步退出；②强化兽用抗菌药物监督管理；③健全动物源细菌耐药监测体系；④强化兽用抗菌药物残留监控；⑤开展兽用抗菌药物使用减量化示范创建；⑥加强从业人员培训和公众宣传教育。
四、系统遏制细菌耐药（一）科学应用抗生素采取一系列措施，科学地应用抗生素，主要包括选择敏感抗生素、尽可能选用窄谱抗生素、选用较少或不破坏人体有益菌群的抗生素、不长期盲目使用抗生素、交替选用抗菌药物以及先抗后调等措施。（二）应用微生态制剂微生态制剂是指利用有益微生物或促进其生长的物质而制成的制剂，主要分为益生菌、益生元及合生元三类。（三）噬菌体治疗上世纪初已开始探索噬菌体治疗，目前已逐步规模化、生产化，其产业化前景比较光明。（四）环境控制实施“SPF鸡粪菌移植+发酵床+高通量抗药性监测”干预措施，制定防控指南，少用抗生素，有效地降低了粪菌移植供体大肠杆菌耐药性。同时，鸡肉品质得以提高，垫料粪便发酵循环再使用，回归农田，起到了很好的成效。
小 结我们生活在这个环境中，包括自然环境和社会环境，需要达到平衡态，从而实现健康。遏制细菌耐药不是某一环节的问题，是一项系统工程，需要全社会参与，齐心协力，预防抗微生物药物耐药性，实现人类与环境的和谐共处。
封面图片来自网络图文：王小虾
感谢分享，学习了。 “2015年中科院广州地化所公布了中国首份抗生素污染地图，中国河流测量浓度平均有303纳克/升（最高达7560纳克/升），美国为120纳克/升，德国为20纳克/升，意大利仅为9纳克/升。”
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