【感染科普笔记2023-2-8】曾玫丨新疾病形势下百日咳流行特征及其诊疗进展
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讲者丨曾玫（复旦大学附属儿科医院）
整理丨刘水桂（南昌三三四医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种急性呼吸道传染病。由于大多数百日咳患者的症状不典型，我国百日咳实际发病情况被严重低估，临床漏诊、误诊情况较多。不同国家对百日咳的诊断标准也有差异。百日咳治疗以大环内酯类抗生素为主，但患者耐药情况严重。新疾病形势下，提倡婴幼儿、青少年、成人、孕妇的全人群免疫策略。复旦大学附属儿科医院曾玫教授在《新疾病形势下百日咳流行特征及其诊疗进展》详细介绍了百日咳流行特征和其诊疗药物，对今后帮助临床医师提高百日咳的诊断水平及其治疗有重要意义。
一、百日咳疾病的介绍1. 百日咳发病不同时期症状（1）潜伏期（2～21d）：百日咳杆菌进入人体；（2）卡他期（持续1～2周）：出现流涕、喷嚏、流泪、结膜充血、咽喉微痛、轻微咳嗽；（3）痉咳期（持续2～6周）：阵发性痉挛性咳嗽，伴典型鸡鸣样回声，婴儿、青少年和成人表现常不典型，婴儿会出现发绀、气促、窒息；青少年和成人会出现轻微咳嗽或持续性咳嗽；（4）恢复期（持续2～3周）：咳嗽频率和严重程度逐渐减轻，咳嗽后呕吐也逐渐缓解。
2. 目前我国对百日咳认识的局限（1）国内既往和当前百日咳的诊断，实际上只认识了一部分婴幼儿典型百日咳症状，对学龄前和学龄儿童、青少年、成人百日咳诊断忽视；（2）疫苗时代，百日咳病例临床表现不典型，对不典型症状百日咳认识有限；（3）临床加强疑似病例的识别和实验室诊断是确诊和监测百日咳的重要保障；（4）我国百日咳实际发病情况被严重低估，医院被动监测未反映真实的发病水平，血清流行病学调查，人群百日咳毒素（PT）IgG抗体阳性率远高于报告发病率。
3.百日咳病例存在误诊漏诊原因（1）多为无症状感染；（2）多数症状不典型；（3）多被误认为慢性咳嗽；（4）多被抗生素掩盖病情；（5）多被实验室漏检。
4.百日咳发病特征（1）在疫苗时代，家庭聚集发病，通过成年人-婴幼儿传播模式传播百日咳，在6个月以下百日咳患儿中，74%-96%为家庭接触传播；（2）欧盟国家2018年百日咳报告显示，15岁及其以上人群报告病例占总报告病例的62%，1岁以下婴儿仅占10%左右；（3）国内外百日咳病例年龄分布差异，可能与我国对青少年和成人病例认识和诊断意识低而导致漏诊漏报有关。
二、百日咳诊断与治疗1.各国百日咳诊断标准见表1。
2.不同百日咳实验室检测的最佳时机，见表2。
3.不同百日咳实验室检测方法对比，见表3。
4.不同年龄的百日咳患者使用的药物，见表4。
5.大环内酯类治疗百日咳的特点（1）百日咳治疗以大环内酯类抗生素为主，但耐药严重；（2）>1岁患者发病3周内和<1岁婴儿发病6周内可给予抗生素治疗；（3）密切接触者暴露后3周内应给予抗生素预防，剂量同治疗；（4）阿奇霉素、红霉素、克拉霉素对百日咳的治疗的耐药率在90%，SMZ-TMP对百日咳的治疗未出现耐药。
6.如何应对百日咳抗生素治疗耐药问题，尚需进一步探讨2个问题。（1）体外耐红霉素百日咳是否继续应用红霉素或其他大环内酯类抗生素？结论是尚未达成共识，需要更多论证。
不支持的证据包括：①与国外不同，我国多数体外试验显示，耐红霉素百日咳杆菌同时也对其他大环内酯类药物耐药；②目前的临床实验，还不能判断大环内酯类用于百日咳是否也存在类似于肺炎支原体在体外高度耐药但临床治疗仍有效的现象；③有研究显示，大环内脂类可能不能有效清除体内耐药菌，如1例患儿在采集咽拭子前已使用大环内脂类抗生素，治疗超过7日后仍可分离出百日咳鲍特菌。支持的证据包括：有研究显示，即使体外对大环内脂类耐药但临床使用可能仍有效。83.33%体外耐药的百日咳患儿使用红霉素治疗仍效果明显。
（2）大环内脂类耐药百日咳如何换用其他抗生素？
[*]对大环内脂类过敏，无法耐受或感染大环内脂类百日咳鲍特菌的≥2月龄患者，可替代使用SMZ-TMP，但小月龄婴儿尚无较佳解决方案；
[*]SMZ-TMP：体外100%敏感，红霉素疗效欠佳而改用SMZ-TMP效果良好；≥2月龄患儿对于大环内脂类过敏/不耐受/耐药，考虑选用SMZ-TMP；支持超说明书使用磺胺类抗菌药是治疗大环内酯类耐药新生儿的可靠方案；在家长知情时考虑更换抗生素，并注意药物不良反应。β-内酰胺类：
[*]既往认为其不能很好地渗透入呼吸道黏膜分泌物中，局部药物浓度较低，可能不能有效清除细菌。有研究发现，体外100%敏感，疗效不如红霉素但确有体内清除细菌的作用。具体剂量、疗程和种类有待进一步研究。
[*]其他：氯霉素、氟喹诺酮、四环素对儿童有潜在不良反应，不适合临床常规应用。体外试验显示，所有菌体对左氧氟沙星敏感，可作为成人患者或密切接触者的可选药物，及时阻断病原传播。
7.百日咳的治疗与管理措施（1）抗感染治疗（缩短排菌时间，早期治疗改善病情）经验抗生素治疗：临床高度疑似百日咳患者；①<1个月不推荐红霉素和克拉霉素；②<2月龄，首选大环内酯类抗菌药物，包括阿奇霉素、红霉素、克拉霉素和罗红霉素；③>2月龄，首选复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑-甲氧苄啶），2月以下婴儿禁用。（2）对症治疗吸氧、气道管理、防止窒息等。（3）隔离患者患者呼吸道隔离至少到有效抗菌素治疗后5天，对未给予及时有效抗菌素治疗的患者，隔离期为痉咳后3周。可以用的药物有大环内脂类；复方磺胺甲噁唑（>2月龄）。（4）密接者管理口服抗生素预防，常用的药物有大环内脂类；复方磺胺甲噁唑（>2月龄）；左氧氟沙星。
8.百日咳诊疗面临重大挑战（1）临床诊断易漏诊；（2）抗菌治疗效果不佳，可选抗菌药物少；（3）无有效对照治疗措施。
三、百日咳全生命周期预防1.百日咳保护性免疫力随时间衰退（1）百日咳非终身免疫，百日咳杆菌自然感染后，保护时间可能持续4-20年；接种全细胞百日咳疫苗（wP）或者共纯化的无细胞百日咳疫苗（aP），持续时间4-12年；（2）百日咳发病率在大龄儿童，青少年和成人更多；（3）流行和传染储蓄池，成人和青少年是婴幼儿感染源，是可能的爆发流行源头。
2.国外百日咳现行的免疫策略，见表5。备注：DTaP：百白破三联疫苗；IPV：脊髓灰质炎病毒灭活疫苗；Hib：b型流感嗜血杆菌疫苗；HepB:乙型肝炎疫苗
3.我国百日咳的免疫策略我国于3、4、5、18月龄接种DTaP，6岁白破疫苗加强；国内无大龄儿童及成人百日咳疫苗，也无推荐接种建议。
4.WHO关于百日咳疫苗接种的策略（1）所有国家应尽早、及时接种百日咳疫苗，首针在6周龄且不晚于8周龄。基础免疫在6月龄内完成3剂，国家或地区接种率达90%以上；（2）青少年及成人加强接种，7岁及以上人群只能接种aP。它不作为控制婴儿百日咳措施的优先推荐；（3）孕妇接种：预防无法接种的小月龄婴儿百日咳感染。接种时间至少在产前15天，接种1剂次Tdap，家人接种“cocooning”；（4）医务人员接种：预防婴儿院内感染。目前尚缺乏接种效果数据，但实施成人免疫时应优先考虑直接接触孕妇及婴儿者。
5.进口DTaP-IPV/PRP-T疫苗较国产DTaP疫苗的体液免疫应答更强，抗体水平更持久（1）接种1-5个月后，国产疫苗抗体水平是7.43IU/ml，进口疫苗的抗体水平61.80IU/ml，进口疫苗抗体水平是国产疫苗的8倍。（2）进口疫苗最后一针之后第3年，抗体水平为12.87IU/ml；（3）国产疫苗最后一针之后6个月-5年，抗体稳定在3.55-4.48IU/ml。
6.我国引入成人百日咳加强免疫的合理性（1）基础免疫2/3/4, 3/4/5或2/4/6月龄；（2）加强免疫4岁和15～17岁；（3）成人免疫力随时间衰退；（4）成人保护可减少未免疫儿童暴露风险。
148981例足月新生儿纳入回顾性观察研究发现，母亲分娩前≥8天接种DTaP，对其婴儿百日咳保护效果：对出生2月婴儿可达到91.4%，对出生1年婴儿可达到81.7%。母亲妊娠前2年接种TdaP，保护效果可达55.6%。
国外的研究显示，孕妇接种Tdap，无死产风险，无孕妇、胎儿、新生儿的安全性问题；国外的系统性回顾研究发现，实施孕妇接种百日咳疫苗，预防3月龄以下婴儿70%～90%百日咳，预防90.5%儿童住院。
7.我国孕妇母传抗体自婴儿出生后快速衰减，新生儿百日咳PT-IgG抗体不足（1）中国成人体内百日咳抗体水平较低，婴儿基本无法获得足够的母传保护性抗体；（2）百日咳IgG抗体可通过胎盘传递，在婴儿出生后快速衰减；（3）为了降低婴儿百日咳发病风险，WHO建议第1剂DTaP接种时间最早为6周龄且不晚于8周龄，孕妇可在妊娠中期或晚期接种1剂Tdap。
总 结百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种急性呼吸道传染病，具有强传染性。百日咳由于临床诊断易漏诊；抗菌治疗效果不佳，可选抗菌药物少以及无有效对症治疗措施，因此百日咳诊疗面临重大挑战。百日咳造成沉重的疾病负担与经济负担，婴幼儿疾病负担更显突出。百日咳疫苗是预防和减少婴幼儿重症及死亡的最有效措施。WHO建议所有国家都应尽早、及时完成百日咳疫苗接种，首剂接种最迟不超过8周龄（2月龄）。新疾病形势下，提倡婴幼儿、青少年、成人、孕妇的全人群免疫策略。百日咳保护性免疫力随时间衰退，进口五联疫苗体液免疫应答更强，抗体水平更持久。
参考阅读 徐爱强丨中国百日咳免疫策略探索与含百日咳成分疫苗发展.
何秋水丨古老的疾病新的挑战.
张文宏丨呼吸道传染病的大流行的发生发展与控制.
封面图片来自网络图文：王小虾
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