【感染科普笔记2023-1-4】金嘉琳丨碳青霉烯类药物使用细则
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讲者丨金嘉琳（复旦大学附属华山医院感染科）
整理丨刘水桂（南昌三三四医院）责编丨张静（安徽省淮北市人民医院）来源丨2021年SIFIC全国感控与耐药感染大会
随着抗生素的广泛应用以及新的抗生素不断研发，耐药菌的产生和传播越发越严重，耐药菌感染是一个全球性的公共卫生问题。碳青霉烯类药物抗菌谱广，抗菌作用强，对多种β-内酰胺酶高度稳定。它是临床医生非常喜欢使用的抗菌药物，但碳青霉烯类药物如何分类？适应症有哪些？临床使用的注意事项有哪些？请看来自复旦大学附属华山医院的金嘉琳医生在全国耐药与感染大会上为我们的答疑解惑。
一、碳青霉烯类药物产生与特点1. 碳青霉烯类药物的产生1）第一个碳青霉烯类抗生素是1976年从链霉素发酵液中分离出的硫霉素，但其化学稳定性差，对其结构进行修饰，使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。2）碳青霉烯类结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键，另外其6位羟乙基侧链为反式构象。3）抗菌谱广，抗菌作用强，对多种β-内酰胺酶高度稳定，尤其在耐药革兰阴性菌感染中占有重要地位。
2. 目前上市的碳青霉烯类药物及特点1）亚胺培南/西司他丁: 亚胺培南容易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解失活；西司他丁是DHP-1抑制剂，阻止亚胺培南肾内代谢，消除其肾毒性。2）帕尼培南/倍他米隆：帕尼培南可在肾皮质蓄积并导致肾小官坏死；倍他米隆可竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，保护肾小管。3）美罗培南、厄他培南、比阿培南：都对DHP-1稳定，可单独使用。
二、碳青霉烯类药物分类、抗菌谱、剂量及抗菌作用1. 碳青霉烯类药物分为3类，每类药物针对的敏感菌不同
表1 碳青霉烯类药物分类
2. 碳青霉烯类药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌的敏感度不同
表2 碳青霉烯类药物抗菌谱比较
3. 美罗培南、亚胺培南、厄他培南、比阿培南和帕尼培南的使用剂量不同
表3 碳青霉烯类使用剂量
4. 第一类碳青霉烯类药物--厄他培南体外抗菌作用1）与亚胺培南比较：对肠杆菌科细菌活性显著为优；对不动杆菌、铜绿假单胞菌活性差；对革兰阳性菌、厌氧菌活性略逊。2）可应用于CAP、复杂性尿路感染和腹腔感染。
5. 第二类碳青霉烯类药物的抗菌作用1）抗菌谱广，活性强，对肠杆菌科细菌、铜绿、不动等非发酵G-菌（除外嗜麦芽）、革兰阳性菌（除外MRS、屎肠球菌）、厌氧菌都有效。2）对大多数β内酰酶稳定，包括ESBL、AmpC。3）具有抗生素后效应，对革兰阴性菌PAE可达1-2h。4）与其他抗菌药物相比，对多数β内酰胺酶稳定性强（多重耐药革兰阴性菌）；对革兰阳性菌、敏感革兰阴性菌无优势。主要用于MDR/XDR革兰阴性菌感染。
三、适应症、使用注意事项、特殊人群合理用药、合理应用1. 碳青霉烯类药物适应症1）多重耐药但对该类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，包括血流感染、肺炎、上尿路感染、中枢神经系统感染、腹腔感染等（ESBL、CRE）。2）粒缺伴发热等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗（粒缺发热、移植患者感染。3）脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者（重症腹腔感染）。4）耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）感染：适用于MIC≤8ug/ml的CRE感染（如与多粘菌素联用时则CRE的MIC可为16-32ug/ml），使用时应加大剂量，延长输注时间并联合其他抗菌药。
2. 严格掌握适应症1）重症感染才有使用碳青霉烯类指征。重症感染指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损坏等临床表现；认真鉴别是否存在感染，再决定是否使用抗感染药物，特别是碳青霉烯类药物。2）多重耐药菌感染的重症患者才有碳青霉烯类使用指征。对于一些轻中度的多重耐药菌感染，宜选择其他类别的抗菌药物，如产ESBL细菌所致的轻中度感染可选用酶抑制剂合剂或敏感的β-内酰胺酶以外的抗菌药。3）除厄他培南可用于结直肠择期手术的预防用药外，碳青霉烯类无其他预防用药指征。
3. 碳青霉烯类药物使用注意事项1）不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用。2）注意药物的过敏反应发生。3）广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（伪膜性肠炎）。4）肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量使用。5）原有癫痫等中枢神经系统疾病患者应避免使用本类药物。6）青霉烯类抗生素与丙戊酸或双丙戊酸联合应用，可使后两者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，不推荐联合使用。7）亚胺培南应避免与更昔洛韦联合使用，有增加癫痫发作的风险。8）厄他培南不得使用含葡萄糖的液体作为溶媒。
4. 碳青霉烯类在特殊人群的合理用药1）肾功能不全患者或存在肾功能下降的老年人需要减量使用。2）肝功能不全患者，一般无需剂量调整。3）妊娠人员可使用B类药物中美罗培南、厄他培南和C类药物中其他品种药物。
5. 碳青霉烯类合理应用1）根据PK/PD特性选择合适的碳青霉烯类品种。2）碳青霉烯类各品种对肠杆菌科细菌的抗菌活性相仿。3）需要较大给药剂量的感染：重症感染如血流感染和中枢神经系统感染；广泛耐药菌感染（如CRE感染）。4）推荐给药剂量的不同：可以大剂量给药的品种有美罗培南、亚胺培南、帕尼培南；说明书推荐剂量小的品种有厄他培南、比阿培南。
四、CRE定义及碳青霉烯类治疗CRE注意事项1. CRE定义及有关解释1）CRE是指对任意一种碳青霉烯类耐药或产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。2）对于天然对亚胺培南非敏感的细菌（如摩根摩根菌、变形杆菌属，普罗威登菌属），需要参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类类抗菌药物的MIC。3）国外碳青霉烯类抗菌药物对60%-70%CRKP的MIC值小于8ug/ml，而这个比例在我国是<30%。4）对于碳青霉烯类抗菌药物对CRKP的MIC值小于8ug/ml，可以结合PK/PD原理，增加碳青霉烯类剂量，或适当延长给药时间。5）不建议使用双碳青霉烯类进行治疗。
2. 碳青霉烯类治疗CRE注意事项1）碳青霉烯类MIC≤8mg/L。2）与其他抗菌药联合应用如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类。3）大剂量（如美罗培南2.0，q8h），延长输注时间（3-4小时）。
五、抗菌药物使用中有关要求1. 2018年碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识中临床合理应用重点1）重症感染是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损坏等临床表现的患者，而对于“重症患者”，则需要认真鉴别是否存在感染后，再决定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。2）多重耐药菌感染的重症患者才有使用碳青霉烯类抗菌药物的指征。3）有用药适应症的患者应当强调病原学诊断、及时降阶梯治疗。在应用碳青霉烯类抗菌药物前，必须送检标本做病原学检查，明确病原及药敏结果时，应当及时进行病情评估，合理采用降阶梯治疗。4）根据抗病原菌类别及抗菌药物药代动力学/药效学特性选择合适的碳青霉烯类品种。5）除厄他培南可用于直结肠择期手术的预防用药外，碳青霉烯类抗菌药物无其他预防用药指征，不可作为预防用药。6）多重耐药定植或携带状态，不宜使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。
2. 抗菌素使用中问题1）适应症把握不严。2）病原学检查不规范，明确病原是保证治疗成功的前提。
3. 正确采集微生物标本方法1）血培养送检指征：发热和临床怀疑感染时。2）在发热前开始的24h内进行血培养。3）尽力保证在抗感染治疗前获得首份血培养标本。4）同时经2个独立部位抽取血培养，此结果比单一部位的血培养更有临床价值。5）48-96h后评估治疗效果，再次血培养不能单取1套，须同时抽取2套标本。6）成人任何时候不能只送一瓶。7）血培养瓶应室温放置，不宜放入冰箱冷藏。
4. 抗菌治疗步骤第一步留取合格标本，行微生物学检查；第二步开始经验性抗感染治疗；第三步看微生物结果；第四步目标治疗。不需要等病原学结果，采集标本后即可进行经验治疗
5. 抗菌药物使原则1）多次送检病原培养（Collect&Culture）。2）继续观察/经验性用药/升级用药（Choose）。3）动态随访，调整方案（Correct）。4）疗程适合，疗程完整（Course）。
6. 抗菌素分级处理策略1）感染低风险：不使用抗菌药物。2）感染高风险：经验性治疗+密切随访进行再评估；低风险：停抗菌治疗；高风险：完成标准疗程；感染病原学阳性：标准治疗（完成标准疗程）。
7. 针对特殊病原体的抗菌药物治疗方案见下表
小结碳青霉烯类药物使用应严格掌握适应症，只有重症感染、多重耐药感染才能使用。使用时注意病原菌诊断，在抗菌药物使用前送检标本做病原学检测，提高病原诊断阳性率。明确病原菌且药敏结果显示对其他抗菌药物敏感时，应及时进行病情评估，合理采用降阶梯治疗。当治疗效果不佳时，仔细分析原因，可从是否诊断错误、非感染性因素、原发病灶、用量用法、耐药菌等方面综合考虑，从而达到合理使用碳青霉烯类药物，避免滥用。图文：王小虾
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