【感染科普笔记2022-11-8】沈鑫丨结核溯源技术
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讲者丨沈鑫 （上海市疾病预防控制中心）
整理丨老桂诗（佛山复星禅诚医院）责编丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）来源丨2021年SIFIC全国感控与耐药感染大会
背景
结核病目前仍是全球面临的严重公共卫生事件之一，COVID-19大流行带来的首要挑战是结核病服务的可及性和资源削减，其次是在封锁期间，人们难以寻求到得当的照护。COVID-19大流行导致2020年结核病得到诊断、治疗和预防性治疗的人数大幅下降，结核病死亡人数出现近十余年来的首次上升，结核病基本服务的总支出也呈现下降趋势。结核病的防控形势不容乐观。各种数据也显示我国目前仍是结核病高负担国家，因此我们的结核病防控工作更显得任重道远。传染病防控的关键是传染源的控制，但结核病溯源是一个复杂的问题，也是一个摆在我们面前的难题，上海市疾病预防控制中心的沈鑫教授带来《结核溯源技术》的专题分享，对目前主流的溯源技术及相关应用进行了深入的探讨分析。
新冠肺炎大流行后，传染病的溯源问题引起了大家的高度重视，溯源问题在结核病防控中也是最关键的问题，但结核病与其他急性传染病的溯源相比存在以下不同：
[*]结核病是一种慢性传染病，潜伏期长短不一，不同的阶段难以用单一的生物标记物来鉴定它处于哪个时期，所以溯源困难。
[*]结核病发病相对复杂，90%人群感染后不发病，用单纯流行病学方法（症状、体征潜伏期）来判断、溯源是困难且不准确的，目前需要更精准的溯源技术来帮助我们开展结核病的防控工作。
结核溯源技术的主要方法及应用1. 结核病溯源需要解决的难题：如何鉴定结核近期传播？传统方法（流行病学调查与细菌表型）均难以鉴定或欠准确。目前流行的基因型检测技术可解决这一难题。基因型相同（簇菌株）可判断为近期传播引起，基因型不同（单一菌株）可判断久远传播引起。
2. 目前常用的基因型分型方法主要有全基因测序（1998年完成第一株全基因测序，2005年出现第二代测序，2009年后第二代测序技术高速发展）及数目可变串联重复序列（VNTR），全基因测序的应用范围相对更加广泛。
3. 基因型分型在结核病防控中的作用：（1）辅助密切接触者筛查，确认或排除患者间有无关联；（2）发现之前未被鉴定的接触者；（3）识别和避免暴发疫情；（4）排除暴发疫情；（5）鉴定内源性复燃VS外源性再感染；（6）鉴定实验室污染。
4. 技术上的应用：（1）监测流行菌株、耐药菌株；（2）传播簇的鉴定；（3）鉴定、预测菌株耐药情况；（4）对某个地区菌株的分型监测，推测其流行情况，协助疫苗及诊断试剂的研发。
5. 结核菌株全基因测序全球分型：全球分7个大的亚型，通过分型，可以有以下应用：（1）从人群水平——可以鉴定社区流行的菌株是否一个成簇的菌株；（2）从个体水平——通过比较不同的发病菌株，判断是否存在混合感染及菌株克隆的多样性，监测耐药的突变等；（3）结核病暴发中的监测：通过WGS结果，可以更准确的鉴定“簇”， 判定菌株间的传播关系，从而可使调查人员聚焦于“簇”病例进行传染源及传播关系的调查。
全基因检测技术在耐多药结核（MDR-TB）的应用目前耐多药结核（MDR-TB）的治愈率仅59%左右，它的流行对全球是一个巨大的挑战。沈鑫教授通过上海一个MDR-TB的研究成果分析了全基因检测技术在MDR-TB中的实际应用。
上海对2009-2012年324株MDR-TB菌株进行VNTR9+3分型，获得125株（38.6%)成簇，对成簇菌株进行全基因组测序，共获得122株测序结果。从结果中可获知：
[*]基因型成簇率为31.8%(103/324),即近期传播率为31.8%,共有38个簇，每簇包括2-8病例。
[*]95.1%为北京型菌株（67.2%为现代北京型），其次为古老北京型及少量非北京型菌株。
[*]通过全基因组鉴定，了解到MDR-TB菌株的传播链，分析追踪菌株在社区与家庭中的传播链关系，发现和人们普遍的认知相反，MDR-TB在家庭内传播较少，大多发生在社区及邻居之间，提示我们结核病防控的聚焦点应拓宽到社区，对高危人群及时进行筛查。
该研究还对耐多药结核菌株进行空间分布的标记，发现局限个别社区的发病率远高于其他地方，联合基因测序数据和空间信息解释MDR-TB的传播，协助管理部门更精准制定防控措施。
总 结结核病是一个古老的疾病，伴随人类数千年，它一直未曾远离我们，从不治之症到现在的可防可控，我们的结核病防治在近一个世纪取得了长足的进步，但在新时代，我们也面临着新的挑战，如全球经济发展的不均衡导致结核病治疗可及性的差异，各种新发传染病的影响尤其新冠大流行使全球结核病防控工作倒退多年，结核病防控形势更加严峻。本专题所介绍的全基因测序技术为我们的结核病的精准溯源带来了曙光与希望，而且技术可靠、稳定，具有良好的应用前景。我们坚信，在新技术的助力下，结核病的溯源将更快、更精准，WHO提出的2035年“终结结核病”的目标也定将实现。
图文：王小虾
感谢分享，学习了。 新技术的应用助力结核溯源，助力结核防控。
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