【感染科普笔记2022-10-21】姚雨濛丨非结核分枝杆菌感染的流行病学
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讲者丨姚雨濛（复旦大学附属中山医院）
整理丨周洋（无锡市中医医院）审核丨蓝雪0816来源丨2021年全国感控与耐药感染大会
NTM疾病作为一般症状不太典型的慢性疾病，严重影响患者的身体健康和生活质量，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一。目前,全球NTM感染性疾病呈现不断上升趋势，无论是发达国家还是发展中国家或落后国家。2021年的全国感控与耐药感染大会上，来自复旦大学附属中山医院的姚雨濛老师详细阐述了非结核分枝杆菌与感染、NTM肺病、肺外非结核分枝杆菌感染、医院感染与防控等几个方面，为NTM预防与控制提供宝贵的思路和方法。
一、非结核分枝杆菌与感染Nontuberculous Mycobacteria (NTM)：指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总称。广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中。NTM感染的全身症状和局部损害表现常与结核病相似，主要侵犯肺脏，与结核分枝杆菌的区别是罕见宿主间传播、广泛存在于环境中。除罕见情况（如囊性纤维化患者中的脓肿分枝杆菌肺病）尚末发现动物传染人及人际间传播的证据。
根据生长所需时间（7日）大致分为慢生长（SGM）或快生长（RGM）分枝杆菌。根据Runyon分型如下：
NTM进入人体途径包括肺部吸入/呛入，接触伤口如皮肤、黏膜、眼睛等。NTM引起的临床疾病主要是肺部感染、浅表淋巴结炎、播散性疾病、皮肤软组织感染和其他部位感染等。
肺外/播散性NTM感染的获得性及遗传学宿主易感性因素：
[*]获得性免疫异常：AIDS、抗IFN-γ自身抗体综合征、抗肿瘤化疗、免疫抑制剂使用、TNF-α等新型生物制剂。
[*]婴幼儿播散性感染：IFNγ-IL-12轴的基因突变、分枝杆菌的孟德尔易感性（MSMD）。
[*]肺外NTM感染诱因：接触盆栽土、免疫抑制状态、外科手术、门诊输液或注射、免疫抑制治疗、热水浴或温泉、针灸、维护鱼缸、美甲沙龙、处理水产品、纹身。
二、非结核分枝杆菌肺病
[*]NTM肺病患病率/发病率：近20、30年来，各项研究表明，NTM肺病患病率/发病率是逐年增长。
[*]NTM肺病死亡率：一项发表在《Clinical Infections Diseases》的《日本非结核分枝杆菌病死亡率的趋势：一项全国性观察研究，1997-2016年》研究中指出，1997-2016年期间，NTM死亡率逐年增加，特别是老年女性人群。
[*]疾病负担持续增加原因分析包括：①医师意识提高。②检测方法改进。③宿主免疫受损状态：老龄化、肺病疾病、药物。④环境暴露：淋浴水、土壤。⑤TB病例减少。⑥疾病诊断编码改进等。
[*]非结核分枝杆菌肺病的诊断标准：临床标准：肺部或全身症状影像学标准：胸片示结节／空洞影，或HRCT示支气管扩张伴多发小结节。微生物学标准：至少2次咳出痰培养阳性（若结果不确定，考虑重复抗酸染色及培养）或至少1次支气中件洗液培养阳或经支气管／其它肺组织活检病理符合分枝杆菌组织学特征（肉芽肿性炎症／抗酸染色阳性）并且NTM培养阳性，或活检符合分枝杆菌组织学特点并且1次或以上痰或支气管冲洗液NTM培养阳性。
[*]世界范围NTM肺病的菌种分布：在不同地理环境下最常见的NTM菌种分布不同。在北美、欧洲和亚洲大部分国家地区，引起肺病的常见菌种是鸟胞分枝杆菌，快生长分枝杆菌以脓肿分枝杆菌为主。国内研究表明，我国部分实验室NTM分离数据显示，引起肺病的最常见菌种为胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、戈登分枝杆菌。不同省市的NTM分离率呈现增长趋势，以广东省、浙江省为主，缓慢生长型（占60%）较快速生长型（占40%）更为常见，分别以胞内分枝杆菌和脓肿分枝杆菌脓肿亚种为主。随着NTM的鉴定和检测技术不断提升，NTM的分类进入分子时代，越来越多的新发和罕见NTM菌种被发现，大部分还是引起肺部感染（67.1%）。
[*]NTM肺病死亡相关的因素：一项发表在《European Respiratory Journal》的《1445例非结核分枝杆菌肺病患者长期死亡率相关预后因素：一项15年长期随访研究》表明，与NTM肺病死亡相关的因素包括：老年≥65岁、男性、低体重指数、慢性肺曲霉病、肺或肺外恶性肿瘤、慢性心脏病或肝病和红细胞沉降率、脓肿分枝杆菌、合并空洞性疾病等。
三、肺外非结核分枝杆菌感染绝大部分地区对肺外非结核分枝杆菌感染不强制上报，因此，我们能看到病例更多是以病例个案、病例系列形式报导。肺外感染中，最常见是皮肤软组织感染，其次为播散性感染、淋巴结炎，其它部位较罕见。
不同研究报道的肺外NTM感染的流行病学数据不同。美国俄勒冈2007-2012年报道的流行率为1.5/10万人，丹麦儿童1991-2015年报道的流行率为2/10万人。与NTM肺病患病率不同的是，肺外NTM感染率近年来保持稳定。
肺外NTM感染年龄分布以学龄前婴幼儿、50-70岁老年人为主。一项在《EMERG INFECT DIS》杂志发表的研究《2009-2014年美国住院患者的肺外非结核分枝杆菌感染》表明，肺外感染患病率为11/10万，以皮肤软组织感染（4.4/10万）和播散性肺外感染（3.7/10万）为主。
肺外NTM感染菌种分布因地理区域而异，快生长NTM在南部各州最为普遍。对于合并HIV和真菌感染的患者，鸟分枝杆菌复合物感染更为常见，或与MAC治疗较其他NTM更有效相关。
肺外NTM感染各部位表现
[*]NTM淋巴结炎：在儿童中，常见的肺外NTM感染主要为NTM淋巴结炎。临床表现：最常见颈淋巴结炎,主要见于＜5岁儿童,80％儿童分枝杆菌淋巴结炎为MAC,90％为单侧、无痛性，可快速增大、破溃，引起持续渗液。治疗：非复杂性病例：完整手术切除；不能完整切除或反复发作者，可予抗感染治疗或观察；MA ：克拉霉素、利福平和／或乙胶丁醇；完整手术切除治愈率＞98%，抗NTM治疗治愈率＞73%。一项澳大利亚研究表明，儿童肺外NTM感染以1-4.9岁儿童为主，常见病原体为鸟分枝杆菌，集中分布在热带和沿海地区。2011年大洪水后一段时间，嗜血分枝杆菌更为常见。
[*]皮肤软组NTM：皮肤软组NTM感染是肺外NTM感染中最常见类型，常继发于创伤、整形操作、外科手术，常见菌种有快生长分枝杆菌（RGM）感染、海分枝杆菌感染和布鲁里溃疡。快生长分枝杆菌(RGM)皮肤软组织感染最常见为脓肿分枝杆菌复合群龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌。至少2种抗生素治疗。疗程：轻症患者为4个月；重症患者为6个月。根据严重程度、部位，外科手术有时是重要的辅助治疗方式。海分枝杆菌。属于慢生长NTM,“鱼缸肉芽肿”，由鱼鳍直接刺破、皮肤破损暴露于污染水源造成。相关职业包括渔民、水产养殖者、海鲜交易、或养鱼爱好者。治疗上，选用2种敏感抗生素，推存克拉霉素、利福平和／或乙胺丁醇，难治性病例可联合阿米卡星。深部组织感染或需外科手术清创，海分枝杆菌生长理想温度低，可以选择局部热疗作为辅助治疗。药物疗程通常是皮肤病灶改善后至少1-2月。溃疡分枝杆菌。布鲁里溃疡（ Buruliulcer )，主要见于非洲、澳大利亚等热带和亚热，主腿部和上肢无痛结节，发展为大面积溃疡，水源、鱼类、贝类、动物、包括蚊子等昆虫。一线治疗：利福霉素+链霉素，治疗8周。或利福平+克拉毒素／氟喹诺酮外科手术为辅助治疗，早期治疗可治愈，若处置不当，可能引起永久性毁容和残疾！
[*]播散性非结核分枝杆菌病（dNTM）主要见于免疫功能抑制患者，既往主要为HIV感染者，尤其CD4细胞数＜50个/μL，HIV 阴性个体，常由于免疫抑制状态发生dNTM。病原体：MAC临床表现：发热、盗汗、体重减轻、腹痛、腹泻。终末期疾病：多脏器受累，包括淋巴网状系统、胃肠道肺部、中枢神经系统。诊断：血液或组织培养得NTM。
四、医院感染与防控医院中NTM感染诊治越来越重要。各种医疗场所的水源中可以分离到NTM，引起的医院感染相关类型较多。
1. 感染类型整形手术/医疗旅游相关NTM医院感染。近几十年来，越来越多整形手术/医疗旅游相关NTM医院感染的暴发报道。
人工关节感染也是常见感染，临床表现隐匿，常见是快速生长型NTM感染引起。
NTM眼部感染。绝大多数继发于手术或创伤，69％为角膜炎。通常为激光原位角膜磨镶术（LASIK）并发症。LASIK术后感染47％由NTM引起：①临床表现：畏光、视力障碍、疼痛，呈慢性，见局灶白色角膜浸润，“碎挡风玻璃”样。②微生物：RGM常见，分离株通常对阿米卡星敏感，大环内酯类、氟喹诺酮类敏感性不定。
心脏外科术后奇美拉分支杆菌感染。播散性奇美拉分枝杆菌感染：术后数月～5年出现发热、体重减轻、乏力等症状；在心脏表现前，骨与其它肺外表现可能首先出现心脏受累：人工瓣膜心内膜炎、人工瓣膜植入物感染、心肌炎。死亡率50%。最佳方案不详，根据药数结果多药联合。在切除感染组织前，口服抗MAC三药，联合阿米卡星静滴8周，心超PET-CT可能并不能发现奇美拉分枝杆菌形成的生物膜，所以建议更换植入物。
心脏外科术后MABC感染。美国一项研究报道了在2013-2016年期间，10例侵袭性、肺外脓肿分枝杆菌复合群的医院感染暴发。最常见MABC部位：纵膈、血液。接触HCU至首次培养阳性的中位时间53天（38-139天），平均抗感染疗程为24周（5-33周）。
血流感染一项美国阿肯色洲研究表明，2018年3月至2018年9月，在151例肿瘤门诊化疗患者中，有52发生Mycobacterium FVL201832血流感染，考虑是由冲洗PORT泵生理盐水污染引起。
2. 医院感染类型与非结核分枝杆菌菌种：医院感染以快速生长型为主。
3. NTM预防与控制（1）进一步提高临床、微生物学、感控相关人员的认知。（2）结合各地实际情况，制定感控政策，加强监督与上报。（3）严格执行环境消毒清洁／水处理等已有防控措施。（4）特殊病人群采取针对性的预防措施：HIV感染者、囊性纤维化患者、器官移植受体...（5）积极调查疑似院内感染案例（甄别假性感染暴发）。（6）疫苗研发（目前尚未有效疫苗）。
总 结
[*]非结核分枝杆菌（NTM）是广泛存在于自然环境中一大类分枝杆菌的总称，可以从地表自然水源、自来水、动物中分离也可以存在于人类体表和人体分泌物中而不引起疾病。
[*]NTM在临床上最常引起肺部威染，也可造成皮肤软组织、淋巴结等多种部位的感染和播散性感染。
[*]引起人类疾病的最常见NTM包括缓慢生长型的鸟分枝杆菌复合群（MAC)、堪萨斯分枝杆菌以及快速生长型的脓肿分枝杆菌。
[*]近年来患病率越来越高，也是重要的医院感染病原体。NTM可致严重的感染暴发，往往与器械、创面等等受到水环境中的NTM污染有关。
[*]提高认识、加强监督与上报、严格环境消杀与水处理、积极调查疑似院内感染案例等措施是NTM感染防控的基石。
图文：王小虾
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