邱海波丨重症感染早期精准治疗面临的挑战
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原创整理丨卢莉莉 SIFIC感染科普笔记2022-07-25 20:00 发表于内蒙古
讲者丨邱海波整理丨卢莉莉责编丨吴怀英来源丨2021年全国感控与耐药感染大会
医学上“感染”一词，是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应，控制不好会导致血流感染，甚至是患者死亡。一般感染经过治疗多能痊愈，但是重症感染由于会导致器官功能障碍、衰竭而致患者死亡，因此呈现难治性、致死性。那么到底是感染导致重症？还是重症病人容易罹患感染？二者其实是相辅相成的渗透关系。且听来自东南大学邱海波教授通过云端，讲授《重症感染早期精准治疗面临的挑战》，以一堂逻辑缜密的专业课，照亮感染性疾病的诊疗迷途，提纲挈领地从感染性疾病的诊断、实验室检查、鉴别诊断、抗菌药物治疗等角度阐述及总结了重症感染的早期精准治疗等相关方面的要髓，从而使我们临床医生在重症感染性疾病的诊疗路上有了一盏指航的灯。
1.医学界对于“感染”的认知变迁
[*]精准治疗是医学诊疗的美好愿景。但临床感染性疾病诊疗过程中，对于严重感染而言，精准治疗只能说是刚刚起步；
[*]古希波克拉底时期，我们只知道腐烂、变质这样的概念，而到了希波克拉底（西方医学之父）与巴斯德（微生物学之父）时期，我们才知道感染、脓毒症是跟病原微生物有关；
[*]1991年，roger bong第一次提出了病原微生物导致的感染与机体反应有关，也就是大家熟悉的“SIRS--全身炎症反应综合征”的概念；而到了2016年，“sepsis3.0”也第一次强调了病原微生物与宿主反应导致器官功能障碍的理论，是属于重症感染。
2 .重症感染的诊断2.1 感染诊断的重要性感染诊断是实现精准治疗的前提，感染的诊断能力尤为重要。脓毒症的核心是病原微生物导致的感染及其炎症反应，会导致机体宿主产生异常反应，甚至危及生命的器官功能障碍，是严重感染。感染的诊断能力直接影响到我们对严重感染的诊断，而感染的诊断决定了严重感染治疗的起点。
2.2 如何诊断2.2.1 临床诊断水平状况调查
《区分脓毒症与非感染性综合征》调查研究中，对ICU病例进行回顾调查、队列分析发现：
入住ICU的患者当中，包括被诊断为脓毒症的患者，很多并不存在感染。真正有感染的病例大概只有55%左右，40%以上的病例被诊断脓毒症的病人，其实在临床上根本没有感染灶或者基本没有感染。临床或者ICU医生对于重症感染的诊断，由于感染的诊断能力不足，存在严重感染的过度诊断；另外，临床症状满足脓毒症诊断的病人，其中只有1/3的病人被临床医生下了严重感染的诊断，并在病历上做了记载，而其中2/3的病人是漏诊或病历无相关记录。感染诊断水平导致的误诊、漏诊，严重影响了对感染的确诊和治疗。
2.2.2 区分感染与炎症炎症反应并不一定是感染引起的，它包括感染与非感染性炎症反应。机体的炎症反应表达既有相似也有不同，例如体温变化、白细胞计数改变、PCT升高、CRP升高等，但并不能就此简单认定就是感染。例如PCT是一个炎症反应指标，细菌感染的时候更容易升高，但组织创伤的病人PCT也会升高，其他应激情况也是有升高的。因此应该慎独地解读医学指标，对实验室检查结果全面及深入理解和分析，综合评估是否存在感染。
2.2.3 病原微生物相关诊断依据的重要性2.2.3.1 缺乏病原微生物支持的模糊治疗有调查，62%的社区获得性肺炎患者病原学送检并没有检测到病原微生物。而标本中检测到病原微生物的病例中，大概有22%是病毒感染，标本细菌检出比例只有11%。在没有病原学诊断依据的情况下，早期经验性给予患者抗菌药物治疗是不精准/不恰当的。例如新冠病毒感染患者治疗，很多医生都忽略了新冠病毒感染是病毒性感染，几乎各个重症病人都会用到广谱抗菌药物治疗，且很多医生认为，因为影像学改变加重，就是抗生素治疗的指征。
2.2.3.2 病原微生物的检测早期恰当的抗菌药物治疗和早期不恰当的抗菌药物治疗，对于感染的治疗结局至关重要。明确感染诊断、感染的病原微生物是什么？是否要选择抗菌药物治疗？用什么样的抗菌药物治疗等等，对于严重感染精准治疗的意义重大，是病人存活率明显提高的重要影响因素。
目前病原微生物的检测方法有传统的染色、病原学培养，新兴的质谱检测、PCR、NGS等技术，检测结果的报告从至少需要24h、甚至72h或更长的时间，到现在最快的6h之内，能够得到病原学结果，使得我们临床诊断变得更快、更早。还有一些例如host deaths substance 技术其实也会帮助我们判断到底是阳性菌、阴性菌？是病毒还是真菌？
早期病原学精准诊断，为后期的精准治疗奠定重要的生物学依据。
3. 严重感染的治疗3.1正确诊断、早期治疗至关重要重症感染病人治疗要给予及时抗炎及抗微生物治疗。SSC运动指南等都强调对严重感染及并发感染性休克病例，应该早期病原学送检、早期抗菌药物治疗、早期乳酸检测、早期的补液和给予血管活性药物治疗。
15年前加拿大的学者研究提到，对于感染性休克的病人，如果第一个小时给予有效的抗菌药物治疗，存活率可达80%，而抗菌药物治疗每延误一个小时，存活率就能降低7.6%。正是因为这篇文章的一些观点，驱动我们的临床医生简单解读为：严重感染或者是感染休克就一定要早期抗菌药物治疗。
有研究通过临床流行病学分析得出，对严重感染或者感染休克病人，如果能在20分钟之内查乳酸，能在50分钟之内做血培养，能在100分钟之内开始给予快速的液体复苏，如果能在125分钟之内把抗菌药物用上去，这个病人的结局是明显好转的。所以这样的一些观点都推动着我们对严重感染的病人，会比较早期积极的抗菌药物治疗。但事实上真正有意义的应该是有效的抗菌药物治疗。该研究，注意到1小时之内有效抗生素使用正确率大概只有10%左右，而6小时有效抗生素正确使用率只有50%。而在中国ICU里，曾经看过对于严重脓毒症和感染性休克的病人，在入ICU后1个小时就启用抗生素治疗的比例只有5%，所以更谈不上是不是正确了。实际上抗菌药物想早期使用是非常困难的，需要考虑一是我们能否用，二是用得是否恰当？这是我们在严重感染早期的精准治疗中面临的大难题，因为首先需要正确诊断、明确感染病原微生物、明确感染微生物耐药情况，才可能实现后期抗菌药物的精准治疗。
3.2合理使用抗菌药物3.2.1 耐药菌是重症感染治疗面临的重要难题之一3.2.1.1 关注病原微生物耐药性、合理选择抗菌药物当我们确定了感染及其病原微生物，那么病原体耐药吗？毒性如何？这是我们下一步需要考虑的问题，否则抗菌药物的应用治疗是盲目的。
抗生素抗菌谱的覆盖面，直接影响治疗效果，与感染病例的病死率息息相关。据研究，抗菌药物过度使用导致病死率从10%增加到18%，过高过广的抗菌覆盖面也增加病死率。所以，使用抗菌药物抗感染治疗前，慎重思考一下，该不该使用抗菌药物？选择广谱抗菌药物是否恰当？
耐药菌株感染病例，经验性抗菌药物治疗是不妥的。因为经验性抗菌药物治疗，抗菌覆盖面不够或是覆盖面过宽这两种情况都可能增加病死率。
重症感染病人病情危重，早期微生物耐药评价显得尤为重要。微生物快速培养、抗菌药物筛查，以及转录组快速诊断是实现早期微生物耐药评价必须考虑的问题。每个微生物都有耐药基因，但不一定表达出耐药性。基因、转录、表型，是微生物耐药的研究热点。通过二代测序技术，能够找到耐药基因与耐药性之间的关联性。
3.2.1.2 关注耐药菌的毒力细菌毒力与耐药基因、毒力基因、基因转录、表现型之间有高度相关。例如，高毒力肺炎克雷伯菌治疗并不需要广谱的抗菌药物，敏感的抗菌药物治疗即有效。
3.3 关注机体炎症免疫反应脓毒症的治疗效果，很大程度上取决于我们对它炎症反应的免疫反应了解程度。免疫反应干预不够，会出现全身炎症反应综合征（sirs）。我们需要对病人的免疫分型及免疫状态进行评价。
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3.3.1 糖皮质激素等治疗脓毒症及感染性休克，使用糖皮质激素治疗不改善治疗结局。糖皮质激素对病毒性肺炎增加患者病死率或者机体带毒时间。但在新冠病毒感染重症病人治疗时似乎是能改善结局。但陈德昌发表在《CHEST》上的论文说，新冠肺炎病人使用糖皮质激素治疗的时候，可能明显增加死亡率，明显延长机体带毒时间。其实使用激素治疗严重感染，高炎症反应的病人能获益，而低炎症反应的病人是不能获益的。脓毒症有炎症型、免疫麻痹型或凝血病型，临床对脓毒症分型治疗有利于糖皮质激素治疗的正确选择，有可能会找到激素或者肝素治疗恰当人群。
4.小结严重感染病人早期精准治疗需要关注以下要素：4.1 临床医生诊断思维能力，需要关注临床医生对严重感染的诊断认知及综合处置能力。4.2 感染病原微生物的早期、快速检测技术的开发与运用，需要关注病原微生物耐药性及毒力。4.3 合理使用抗菌药物，需要关注选择病原微生物敏感的、抗菌谱覆盖恰当的抗菌药物，精准把握给药时机、疗程。4.4 关注机体宿主反应，结合炎症免疫分析结果，有针对性选择抗菌药物治疗、免疫治疗及其他辅助治疗。医学界对脓毒症（严重感染）的早期治疗、精准治疗的研究目前还处于起步阶段，未来的路很长，可谓路漫漫其修远兮，需要大家共同努力。
图文：王小虾
学习了，谢谢老师的资料分享。 认真学习了，收获很多，对感染与脓毒症的认识也有所提高，十分感谢 学习、、、、、、、、、、、、、、、
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