探案：各项检查全做遍，反复发热为哪般？
探案：各项检查全做遍，反复发热为哪般？作者：黄英男、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
男性，42岁，江苏人，2016-06-23入中山医院感染病科
主诉：反复发热4月余。
现病史：
2016-2-22无诱因出现发热，Tmax 39.2℃，无畏寒寒战，伴咳嗽、咳白色泡沫痰，无其他伴随症状，当地抗感染2天后体温平、咳痰好转（具体抗生素种类及剂量不详），4天后停抗生素。此后2016-3至2016-5患者反复发热3-4次，Tmax 38-39℃，每次予头孢类抗生素1天后体温可正常，停抗生素数天后再次反复。
2016-5-14再次发热，于当地住院查血常规：WBC 7.4X10^9/L，N% 84.1%，Hb 101g/L，hsCRP 77.9mg/L；血培养*1次为格氏链球菌（青霉素G、头孢噻肟、喹奴普汀-达福普汀、克林霉素、四环素、左氧氟沙星、氯霉素、万古霉素均敏感，红霉素耐药）；胸腹盆CT：肝脏体积增大；脾脏体积增大（长径126cm）；骨穿：反应性组织细胞增多骨髓象，淋巴瘤待排；骨盆X片、肿瘤指标、ANA、胃镜（-）；5-20予阿莫西林/舒巴坦+左氧氟沙星抗感染，5-21体温平，5-29停抗生素出院。
2016-5-31再次发热，就诊上海某三甲医院复查骨穿+活检：未见明显异常；骨髓培养阴性；考虑发热原因不明，行PET-CT：双肺尖肺大泡；右肺中叶及左肺下叶条索影；肝脾肿大。未治疗。6-11仍发热，血常规：WBC 10.33X10^9/L，N% 89.4%，hs-CRP 13.21mg/L，呼九联、CMV-DNA均阴性。血培养：戈登链球菌（青霉素G、氨苄青霉素、万古霉素、庆大霉素120、利奈唑胺、四环素、环丙沙星、替考拉宁均敏感），腹部B超：脾脏稍大。考虑败血症，予头孢哌酮/舒巴坦（6-11至6-15）抗感染，治疗1天后体温平。
2016-6-19患者再次发热，Tmax 39℃，伴畏寒，无寒战，伴咳嗽，咳少量白痰，于我院门诊查血常规：WBC 6.92X10^9/L，N% 82.1%，Hb 106g/L，hsCRP 16.0mg/L，ESR 45mm/H，PCT 0.03ng/mL。为明确诊断和进一步治疗，于06-23收住我院感染病科。
病程中曾出现游走性皮肤刺痛，无明显红肿、皮疹等，否认近期外伤、针刺伤、纹身、皮损、牙痛、牙科操作史，否认鸽粪、牛羊、家禽等接触史，否认宠物饲养史。起病以来，精神稍差，睡眠、饮食尚可，二便如常，体重较前变化不大。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、先天性心脏病、瓣膜病史。数年前外院曾行痔疮手术。
二、入院检查及诊疗（2016-6-23)
体格检查：
T 38.7℃，P 90次/分，R 18次/分，BP 110/60mmHg，Wt 70kg
颈静脉无怒张，浅表淋巴结（-），胸骨无压痛，双肺清，心律齐，心尖区可闻及 III级收缩期杂音，无震颤，肝脾肋下未及，双下肢不肿，神经系统检查（-）。
实验室检查：
血常规：WBC 4.22X10^9/L，N 80.7%，Hb 88g/L
炎症标志物： ESR 45mm/H，CRP 94.1mg/L，PCT 0.07ng/mL；
肝肾功能电解质：基本正常
ASO、呼九联、肺炎支原体抗体、G试验、隐球菌荚膜抗原：（-）
病毒抗体：巨细胞病毒IgM、风疹病毒IgM、弓形虫抗体：（-）；EB病毒壳抗体IgA ：(+)；EB病毒壳抗体：IgM（-）
T-SPOT A/B：0/1
自身抗体：（-）
肿瘤标志物：（-）
辅助检查：
胸部CT：未见活动性病变。
三、临床分析
患者中年男性，慢性病程，反复发热4月余，炎症标志物升高，血培养2次阳性，分别为格氏链球菌和戈登链球菌，外院多次抗感染有效，但停药后发热反复，外院多次影像学提示脾肿大，骨穿+活检未见明显异常。入院查体发现心尖区可闻及3级收缩期杂音，发热病因需考虑：
1.感染性疾病：
感染性心内膜炎：格氏链球菌和戈登链球菌，应该是同种链球菌，中文表达差别。不同时间血培养为戈登链球菌，应考虑有临床意义，菌血症诊断明确。戈登链球菌属于草绿色链球菌群，是社区获得性感染性心内膜炎常见病原体。多亚急性起病，常发生于伴器质性心脏病患者，无器质性心脏病患者约占10%，主要表现为发热伴全身感染表现如乏力、贫血等，稍后期出现脾大。结合该患者反复发热，每次短期抗感染即有效，停药后反复，伴脾大，入院查体心脏明显杂音，故首先考虑该诊断。
深部脓肿伴菌血症：患者反复发热，血培养链球菌，抗感染有效，停药后反复，还需考虑其他隐匿性感染灶如深部脓肿可能，但流行病学数据显示这种机会并不常见。同时，患者外院PET-CT及其他影像学未提示隐匿性脓肿灶，似不支持本病诊断。
2.非感染性疾病：
血液系统疾病：患者反复发热、脾肿大，外院第一次骨穿考虑淋巴瘤待排，但患者抗感染后体温有下降，体检及PET-CT未见明显淋巴结肿大或代谢增高，两次骨穿均未见明确肿瘤提示，所以本病证据不足。
其他：疟疾、血吸虫感染、黑热病、布鲁菌病等，均可引起发热伴脾肿大。但本患者使用头孢菌素，体温即可降至正常，可以暂不考虑这类疾病。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
06-23 入院即刻行血培养（双侧五瓶：需氧菌*2，厌氧菌*2，真菌*1），间隔3小时后重复血培养（双侧五瓶）。
留取血培养标本后，根据外院血培养戈登链球菌的药敏试验，给予大剂量青霉素480万单位q6h+阿米卡星0.4g qd抗感染。
06-24 电话回报第一次血培养14h 4瓶报阳，第二次血培养13h 5瓶报阳，涂片均为革兰阳性球菌。
06-24心超：二尖瓣赘生物形成（最大者约12*6mm）伴中重度反流
06-26血培养正式报告回报：戈登链球菌，青霉素敏感（MIC≤0.03125）；继续青霉素+阿米卡星（6-25阿米卡星加量至0.6g qd）抗感染
腹盆增强CT：肝微小囊肿，脾脏小脉管瘤，盆腔少量积液；未见明确栓塞证据。
头MRI：左枕叶脑梗塞灶。
心外科会诊：
赘生物较大且伴二尖瓣中重度反流，有手术指征
继续抗感染治疗；体温稳定2周后，转心外科手术治疗
如出现持续高热无法控制、赘生物脱落及心功能持续恶化等情况，急诊手术
治疗反应
07-01 复查心超：二尖瓣赘生物形成（最大者约12*6mm）伴中重度反流，较前相仿
07-08 血培养阴性，体温已平2周，予转我院心外科手术
07-19 行微创二尖瓣置换+卵圆孔未闭缝闭术；术中见房间隔上卵圆孔未闭，大小约10*5mm，二尖瓣A3处赘生物形成伴中重度反流，赘生物最大约10*5mm；
术后病理：纤维组织增生胶原化，部分区较多淋巴细胞浸润
08-03 好转出院，嘱继续抗感染2周，总疗程8周。
11-03 门诊随访心超：未见赘生物，瓣膜功能良好。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
感染性心内膜炎（戈登链球菌引起）
心脏卵圆孔未闭
左枕叶脑梗塞
诊断依据：
中年男性，慢性病程，反复发热4月余，抗感染有效，停药后发热反复，心尖区杂音明显；多次血培养证实戈登链球菌菌血症，炎症标志物升高。心超提示二尖瓣赘生物，二尖瓣反流，手术术中见赘生物形成，故诊断明确。术中发现有卵圆孔未闭的先心基础，可能与本次感染性心内膜炎有关。患者头颅MRI提示左枕叶脑梗塞，是否心瓣膜上的菌栓脱落引起，需要怀疑。
六、经验与体会
发热待查者，病因复杂、多样；以感染性疾病居多，除此之外尚有风湿系统疾病、血液系统疾病、内分泌疾病、实体肿瘤、药物热等原因，在寻找发热原因上需要全面细致。
微生物学检查结果意义重大，尤其是无菌体液、两次或两次以上微生物学检测结果相似，需注意该病原体是否为致病菌。本例患者两次不同医院血培养均提示青霉素敏感链球菌，但两次外院医生均认为是污染菌，未予足够重视，疾病未得到及时诊断。
菌血症患者，不能解释感染来源时，应借助影像学检查，帮助寻找原发感染灶。链球菌是皮肤、口腔的正常菌群之一，也是肺部感染，心内膜炎、皮肤软组织感染的重要病原体；患者出现链球菌血流感染时应仔细询问近期有无咽痛，牙痛，牙龈肿胀，有无手术、外伤、皮肤破损等。
心内膜炎在发热待查中占有重要地位，尤其是有心脏结构异常的患者。心超检查应作为发热待查患者的常规检查项目。经胸心超对心内膜炎瓣膜异常的灵敏度在40-80%之间，必要时应做经食管心超，可提高灵敏度至93-100%【1-4】，我科已有多例高度怀疑心内膜炎的患者经胸心超无殊，进一步采用经食管心超明确心内膜炎诊断，得到及时规范的诊治。
心内膜炎常见病原体包括链球菌、金葡菌、肠球菌、肠杆菌科、念珠菌等，也有HACEK组等苛养菌难以得到微生物学证据；病原体与患者有无静脉药瘾、有无手术史等等密切相关，因此抗感染治疗方案也有所不同；疗程需4-6周甚至更长，疗程不足有极大可能导致疾病反复。值得注意的是，除发热，血培养阳性，心超提示赘生物、瓣周漏等之外，心内膜炎尚有血管表现如大动脉栓塞，感染性动脉瘤，结膜出血，Janeway’s损害等；以及免疫反应现象如脾肿大，肾小球肾炎，Osler’s结节，Roth‘s斑和风湿因子阳性等，高度怀疑心内膜炎时需关注以上体征。
参考文献
1. Fowler VG, Jr, Li J, Corey GR, et al. Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol 1997; 30:1072–8.
2. Shapiro SM, Young E, De Guzman S, et al. Transesophageal echocardiography in diagnosis of infective endocarditis. Chest 1994; 105:377–82.
3. Casella F, Rana B, Casazza G, et al. The potential impact of contemporary transthoracic echocardiography on the management of patients with native valve endocarditis: a comparison with transesophageal echocardiography. Echocardiography 2009; 26:900–6.
4. Holland TL, Arnold C, Fowler VG., Jr Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review. JAMA 2014; 312:1330–41. 学习，授教了。感谢老师分享！ 感谢老师的案例分享、学习了、、、、、、、、、、、
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