第五期 探秘病原微生物专栏丨病原微生物的毒力和致病性
本帖最后由 小雨飞飞 于 2022-7-7 06:50 编辑微生物之所以会导致感染性疾病，是因为微生物有毒力和致病性。微生物导致的疾病之所以不同于其他临床疾病，就在于其毒力和致病性有一定特异性，与众不同。
[*]致病性（pathogenicity）是病原体引起疾病的能力。病原体的致病性与（进入体内的）微生物数量有关。导致疾病的微生物数量越少、浓度越低，说明该微生物的致病性越强。
[*]毒力（virulence）是指病原体引起疾病的严重程度，是病原体致病性的强弱，也译作叫毒性。个人理解，致病性和毒力两个概念，有一定的重合交集；致病性偏性质（类似定性），而毒力偏程度（类似定量）。
[*]毒力因子（virulent factor）是指引起疾病的病原体结构和生理学特征。
[*]毒素（toxin）则是指对生物造成毒害的任何物质。注意，毒力因子不一定是一个具体的物质，也可能是一种特征、一个结构；而毒素则明确是一种物质，比如某蛋白质或脂多糖等。
[*]毒素血症/毒血症（toxemia）是指毒素从侵入部位（一般就是感染部位）通过血流播散所引起的临床病症。
[*]中毒（intoxication）是指人体摄入毒素所引起的疾病。严格来讲，中毒不属于感染性疾病范畴。如食物受到肉毒梭菌污染，摄入食物后短时间内起病，一般情况下引起的是中毒，而不是感染。不过很多感染会有中毒的过程与表现，所以二者有交集。
上面前几个概念，都是基础微生物学领域的重要概念。由这些概念可知，微生物的整体、微生物的特征（结构和生理学）、微生物的产物（如毒素），是导致感染、中毒、过敏等一系列临床表现的原因。这些基础微生物学概念在临床环境也会屡屡涉及、常常提及，但很笼统，不明确，不具体。
目前，多数临床实验室实际在测、有明确临床意义的毒素可能只有艰难梭菌毒素。在有临床检查指征的情况下，该毒素的检测对于艰难梭菌相关疾病（抗生素相关腹泻、伪膜性肠炎等）的诊断有重要价值，甚至确诊价值。部分临床实验室在进行内毒素检测，但临床意义不太明确（暂不展开）。真菌的G因子、GM因子，是作为抗原在进行检测和实用，而非作为毒素。
其他大量毒素，比如金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综合征对应的表皮剥脱毒素（exfoliative toxin，ET）、志贺菌产生的志贺毒素（Shiga Toxin）、霍乱弧菌产生的霍乱肠毒素（cholera enterotoxin，CT）、肉毒梭菌毒素等，在一般性临床语境里，如教学、病例分析等，都有提及。但，临床实验室几乎都不检测。CDC实验室检测的也不多。
而医生提到疾病的严重性，会有“产生毒素”、“大量毒素”、“体内毒素需要排出”这样的表达。临床上很多感染性疾病的发生发展中，微生物产生的毒素发挥了巨大的作用，甚至是决定性的作用。但没有医生说：“我们具体测一下细菌毒素吧，看看毒素种类、毒素浓度、毒素与临床严重性的关系以及毒素与预后的关系等等。”当然不除外个体医生有这个想法，但因为无法实现，也就不了了之了。
微生物毒素本身在疾病的发生发展过程中起了很重要的作用、也常常被提及，但实际不能进行检测、不能用指导疾病的治疗，这种矛盾现象的内在张力，导致部分医务工作者对微生物致病性、毒力这些信息，其实有一点“似懂非懂”（恕我直言）。由于没有明确的经验积累，也没有具体的实际应用的报道。笔者以为，这其实应该是微生物专业未来研究工作、临床试验等的一个着眼点、发力点。
微生物学发展，有一百多年了。临床微生物学的发展，也不遑多让。但此时此刻也有一个里程碑式的进展——即宏基因组下一代测序技术（mNGS）。如果以新英格兰医学杂志2014年病例报道《mNGS检测脑脊液圣地罗西钩端螺旋体》为mNGS元年，该技术发展至临床实用阶段，至今还不到十年。非常让人兴奋的是，mNGS技术会提供毒力的信息！mNGS在感染性疾病领域的应用，尚无指南，目前国内有8个共识。北京大学人民医院王辉教授共识，笔者忝列其中，在适应征部分，有所涉及。内容如下：
[*]共识13：感染性疾病的病原体已明确或高度怀疑某病原体，临床表现提示该病原体可能具有特殊的毒力表型，需要了解其毒力因子的相关信息时，可以考虑对感染相应临床标本进行 mNGS物种鉴定的同时，采用mNGS检测毒力基因。
[*]说明：mNGS检测细菌、真菌毒力存在较高的假阳性和假阴性，毒力基因的解释有一定难度。采用生物信息学方法应将毒力基因定位到具体的病原体上；解释时应明确基因型和表型可能不一致。不能定位、不具备解释能力时，不应进行检测。
可以说，临床实用的微生物毒素检测已经开始！但也仅仅是刚刚开始！可以说是充满希望！但也必然是充满挑战！也许有一天，基于毒素的种类和浓度，我们可以定量解释患者的具体临床表现，可以预测患者即将出现的中毒反应、凝血反应、过敏反应等，可以预测患者的治疗效果、长期预后等。我们拭目以待！我们相信未来！
参考文献
Wilson MR, Naccache SN, Samayoa E, Biagtan M, Bashir H, Yu G, Salamat SM, Somasekar S, Federman S, Miller S, Sokolic R, Garabedian E, Candotti F, Buckley RH, Reed KD, Meyer TL, Seroogy CM, Galloway R, Henderson SL, Gern JE, DeRisi JL, Chiu CY. Actionable diagnosis of neuroleptospirosis by next-generation sequencing. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2408-17. doi: 10.1056/NEJMoa1401268. Epub 2014 Jun 4. PMID: 24896819; PMCID: PMC4134948.
中华医学会检验医学分会临床微生物学组,中华医学会微生物学与免疫学分会临床微生物学组,中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会. 宏基因组高通量测序技术应用于感染性疾病病原检测中国专家共识. 中华检验医学杂志,2021,44(2):107-120. DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20201026-00794.
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