探案：咳嗽2月抗生素治不好，精检查细分析发现罕见妖孽！
探案：咳嗽2月抗生素治不好，精检查细分析发现罕见妖孽！作者：马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
男性，66岁，江苏泰州人，2017-03-20入中山医院感染病科
主诉：反复咳嗽、咳痰2月。
现病史：
2017年1月初着凉后出现咳嗽伴少量白粘痰，无发热、气促等不适。因原有哮喘史，故予舒利迭、普米克都保治疗，但无缓解，遂于1月中旬至当地医院予左氧氟沙星0.5g qd+甲强龙 40mg qd静滴，4天后症状好转。停药3天后再次出现咳嗽咳痰，予莫西沙星0.4g qd+ 甲强龙 40mg qd静滴，5天后好转。
停药后再次出现咳嗽伴白粘痰，咳嗽较前剧烈，夜间平卧时为重，影响睡眠，1-30至当地市级医院查胸部CT示“两肺上叶、左肺舌叶及右肺下叶少许慢性炎性病变，纵膈小淋巴结影”；予莫西沙星0.4g qd+头孢米诺3g bid抗感染，2-2出现发热，Tmax 38.5℃（腋温）；复查WBC 11.03*10^9/L，N92.3%，hsCRP 157.2mg/L，ESR 108mm/h；PCT 0.067ng/mL，血清铁蛋白876ng/mL，G试验 <50pg/mL，GM试验（-）。2-3加用甲强龙40mg qd，体温转平，咳嗽咳痰有所好转，2-8停甲强龙，一周后症状无进一步改善，遂调整抗感染治疗为“头孢曲松2g qd+依替米星0.2g qd”。同时随访胸部CT示“两肺散在少许慢性炎症，纵膈内淋巴结肿大，心包少许积液”。
因为咳嗽症状反复出现，CRP和ESR等炎症标志物下降不明显，于2-20行支气管镜检查：气管内粘膜肥厚，隆突稍增宽，右下叶背段支气管开口狭窄，未见新生物，予此处及左主支气管开口刷检，刷检找抗酸杆菌、脱落细胞均阴性，未行活检。2-21起抗生素升级为亚胺培南1g q8h，2天后下腹及腰臀部出现散在红色皮疹伴瘙痒，考虑药物过敏予停用。3-1出院后予以普米克都保、天晴速乐（噻托溴铵粉雾剂）吸入，及顺尔宁口服。
近2周仍反复出现咳嗽伴白粘痰，3-16随访WBC 14.05*10^9/L，N 76.3%，CRP 149.47mg/L，再次予左氧氟沙星口服，无效。为明确反复咳嗽原因和进一步治疗收治我科。患者起病前无生食史，未至牧区，未接触禽类及其排泄物。发病来一般状况尚可，食欲良好，睡眠差，大小便无殊，体重无明显改变。
既往史及个人史：支气管哮喘20余年，使用舒利迭及普米克都保控制可，近3年无急性发作；否认高血压、糖尿病、冠心病等疾病。30年前曾有结核史，未接受正规抗结核治疗。2000年行阴囊肿物切除术，具体不详。2016年7月行双侧鼻息肉切除术。
二、入院检查（2017-03-20）
体格检查：
T 36.9℃，P 64bpm，R 18次/分，BP110/90mmHg
两肺未及干湿啰音。
实验室检查：
血常规：WBC 10.76X10^9/L，N 72.1%，E1.4%；
炎症标志物：hsCRP 127.7mg/L；ESR ＞120mm/H；PCT0.07ng/mL
肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验：均（-）
血隐球菌荚膜抗原（-）
T-SPOT A/B：0/0
痰细菌、真菌涂片+培养、痰厚涂片找抗酸杆菌、痰分枝杆菌培养：均（-）
血气（不吸氧）：pH: 7.45，PaCO2:36.0mmHg，PaO2: 82.0mmHg；
生化：ALT/AST 18/17U/L，Alb 34g/L，Cr 67μmol/L
甲状腺功能、肿瘤标志物、自身抗体、RF、ASO、补体：均正常。
Ig定量均正常范围：IgG/A/M/G4:10.86/1.87/1.59/0.45g/L；IgE: 28 IU/mL；
细胞免疫：CD4/CD8: 1.4，CD4:536cells/uL，CD8: 387cells/uL；
免疫固定电泳: 阴性；
辅助检查：
3-22胸部增强CT：气管支气管壁广泛增厚伴少许钙化，纵隔淋巴结增大；右下肺少许慢性炎症，右侧胸膜稍增厚。
腹盆增强CT：肝血管瘤可能大，胆囊结石；右肾多发囊肿
三、临床分析
病史特点：老年男性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、咳少许白痰，曾有发热数天，无气急、胸痛、痰血等症状，炎症标志物明显升高。多次胸部CT提示肺渗出或实变不明显（仅少许慢性炎症），但气管和支气管壁明显增厚伴少许钙化，管腔严重狭窄，纵隔淋巴结增大。外院气管镜检查报告：气管粘膜肥厚，部分支气管右肺背段管腔狭窄。多种抗生素治疗效果不佳，炎症标志物下降不明显。皮质激素治疗似乎效果明显，但停药后症状又反复。综合目前资料，咳嗽和气管壁增厚病因考虑如下：
复发性多软骨炎呼吸道累及：一种少见疾病，具有反复发作和缓解的进展性炎性破坏性病变，累及软骨和其他全身结缔组织，包括耳、鼻、眼、关节、呼吸道和心血管系统等。临床表现为耳、鼻、呼吸道软骨炎，累及呼吸道时常表现咳嗽、气促。CT表现为大气道管壁弥漫性增厚伴管腔狭窄伴软骨破坏，软骨区钙化；呼气相胸部CT 扫描可显示气管支气管的功能异常，管壁软化塌陷。本例患者气管、支气管管壁弥漫增厚伴钙化，气管镜示管腔狭窄，外院皮质激素治疗有效，停药后反复，需高度怀疑本病可能，但患者无耳痛、鼻部红肿等症状，入院后可仔细询问病史，完善气管镜检查等进一步寻找相关证据。
原发性支气管淀粉样变: 表现为气管、支气管管壁波浪状不规则增厚、腔内肿块，管腔环形或不对称狭窄，可出现管壁钙化，病理可见到嗜伊红物质沉积，刚果红染色阳性；血管壁淀粉样变导致血管脆性增加及收缩性减弱，且常伴凝血机制障碍，故咯血颇为常见。本例患者无咯血，气管壁呈均匀性增厚为不支持点，可做支气管镜下活检以鉴别。
骨化性气管支气管病（T0）: 老年人多见，气管、主支气管前壁及两侧壁广泛性增厚，呈小结节、小斑片状，其间可见多发斑点样钙化突起，向腔内突入，大小1-3 mm，个别可达10mm，与气管软骨环不连接。通常无气道狭窄。本例患者CT表现不符合。
支气管内膜结核: 发生在气管支气管黏膜或黏膜下层的结核病变，可致气管支气管管腔狭窄、阻塞、管壁增厚，年轻女性多见，好发于双上肺或下叶背段支气管。支气管狭窄的管壁不规则增厚，结节状突起、腔内不光整、管腔扭曲变形甚至僵直，管壁常被覆坏死白苔。部分患者伴发肺内结核病变。本例既往有结核史，反复咳嗽常规抗感染效果不佳，血沉升高明显，需警惕支气管内膜结核可能，但患者无痰血、外院气管镜未见典型的支气管粘膜改变，入院T-Spot阴性，皮质激素治疗可缓解咳嗽症状，均不支持本病。
支气管哮喘反复发作：患者既往哮喘病史，近期反复咳嗽，静脉皮质激素治疗有效，停用后症状反复，需考虑哮喘控制不佳可能，但患者气促、喘鸣不明显，而且CT表现为大气道管壁弥漫性增厚、管腔狭窄，与哮喘不符。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
追问病史及补充查体：无耳痛、听力下降、声嘶；查体未见耳廓红肿痛及畸形，无鞍鼻等
回顾外院胸部CT：亦可见气管支气管管壁弥漫增厚伴钙化，管腔严重狭窄。
3-23 支气管镜检查，（1）气管全程和左右侧支气管管壁黏膜显著肿胀、肥厚、皱襞明显，软骨环消失，未见新生物或坏死物，呼气相管腔无明显狭窄。于右中叶灌入生理盐水20ml，回收液送微生物培养。（2）于左主支气管、气管中段粘膜活检并刷检，其中一块组织送微生物培养。（3）超声下见气管壁显著增厚。（4）4R淋巴结直径约12mm，超声引导下于该处细针穿刺三次，穿刺物送液基细胞学及组织病理检查。
3-23 肺功能：中度阻塞性通气功能障碍；一氧化碳弥散量轻度降低；支气管舒张试验（-）；
3-24 心超：轻度肺动脉高压（肺动脉收缩压41mmHg），左室射血分数：66 %；
3-27 耳鼻喉科会诊，（1）鼻咽镜：双侧鼻腔清洁，中道呈术后改变，未见脓涕及新生物；鼻咽部光滑，双侧咽隐窝对称。（2）喉镜：会厌、披裂不肿；双侧声带活动好，边缘光滑；双侧梨状窝表面光滑。
3-27 考虑复发性多软骨炎累及呼吸道可能大，暂无其他软骨受累及心脏受累依据，加用甲强龙40mg qd抗炎。次日患者诉咳嗽、咳痰等症状明显好转。
4-3炎症标志物较前下降，予出院，并嘱美卓乐（甲泼尼龙片）40mg qd口服，门诊随访。
治疗反应
出院后随访
出院后激素自行逐渐减量，约每1-2周减半片。
7-5 美卓乐减量至16mg qd，咳嗽咳痰不明显，病情稳定。复查胸部CT：气管壁稍增厚伴少许钙化，纵隔淋巴结稍增大，较3-22好转。
10-25 美卓乐减量至2mg qd，无不适，随访胸部CT较前相仿或略增加。
11月初，肛周、阴囊附近出现“皮肤疣”，当地考虑与长期使用皮质激素相关，停美卓乐，并予激光冷冻治疗后好转。
11月中旬，激素停药1周后再次出现咳嗽，伴活动后气促、下肢无力、纳差，伴胸壁肋骨处疼痛，伴压痛。自行加用美卓乐 8mg qd口服，症状好转，12月出现咽痛，当地耳鼻喉科喉镜提示喉部水肿（具体报告未见），予雾化治疗4-5天后好转，1月后美卓乐减量为4mgqd，家人诉夜间睡眠时呼吸音粗重。
2018-1月初，再次停用美卓乐约5天后，患者又出现咳嗽，伴声音沙哑、低沉，大笑时明显；美卓乐再次加量至8mg qd维持，咳嗽好转，目前暂未减量，持续随访中…
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
复发性多软骨炎，气管支气管累及
诊断依据：
老年男性，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、咳少许白痰，炎症标志物明显升高。胸部CT示气管和支气管壁明显增厚伴少许钙化，管腔普遍狭窄，纵隔淋巴结增大。支气管镜检查示气管和左右侧支气管广泛的管壁黏膜肿胀、肥厚、皱襞明显，软骨环消失。病理为慢性炎症性病变，刚果红染色阴性，皮质激素治疗后症状迅速缓解，炎症标志物下降，气道管壁增厚和淋巴结增大均有改善，停药后症状又反复。虽患者尚未出现外耳、鼻等处软骨的炎症，但从病史、检验、影像学表现、病理、治疗反应综合考虑，可符合复发性多软骨炎气道受累诊断。
六、经验与体会
复发性多软骨炎（Relapsing Polychondritis ，RP）是一种少见的自身免疫性疾病，临床表现、症状多样，易累及呼吸道。但是，临床上对本病认知普遍不足，漏诊误诊比例较高，影响疾病预后。本例患者反复咳嗽2月，炎症标志物高，外院CT未注意到气管支气管管壁广泛增厚这一特征性表现，导致长时间误诊，并较长时间反复使用无效的抗感染治疗。
RP可累及全身多个系统，常见受损部位有耳、鼻、喉、气道、关节软骨和眼球，各部位可同时或先后发生，受累比例各家报道不一，典型的耳、鼻软骨受累的RP患者容易被识别，但其他部位受累时仍常被误诊。本例患者以反复咳嗽等呼吸道症状首发，比较少见，且无其他部位如耳、鼻受累等。对于慢性咳嗽病人，常规抗生素治疗无效时，应积极进行非感染性疾病的鉴别诊断，包括仔细阅读胸部CT片子，以发现非感染性疾病的蛛丝马迹，以免误诊、延误病情。气管受累是RP最常见最严重的损害，也是发生呼吸道和肺部感染的最重要的危险因素，早期发现RP的气管和肺部损害、早期干预，对于改善患者预后，避免抗生素的滥用乱用，具有重要意义。
CT是发现气道和肺部受累最主要的检查方法，往往表现为大气道管壁弥漫性增厚伴管腔狭窄。以气管前、侧壁软骨部增厚为主，后壁的膜部多不受累。大气道软骨区进行性的钙化，是复发性多软骨炎一个特征性表现。胸部CT气道三维重建可以更好的显示气道狭窄程度及气道塌陷情况。气道受累者肺功能检查早期常为阻塞性通气功能障碍。气管镜检查对于鉴别诊断则更为直观。表现为大气道黏膜水肿、增厚甚至坏死，气道狭窄甚至闭塞，软骨环消失、气道塌陷。病理为软骨溶解和软骨膜慢性炎性反应。本例患者CT示气管支气管弥漫增后伴钙化，气道狭窄明显，起病初鼻咽镜、喉镜无殊，后出现声嘶，喉镜才发现有声带水肿。
复发性多软骨炎目前尚无理想的治疗方案，其治疗主要以糖皮质激素、免疫抑制剂及非甾体消炎镇痛药物为主，其中激素是首选的治疗药物，可控制急性症状、减少复发次数。通常疗程较长约1-2年。本例症状反复，与患者皮质激素没有按规范使用或过快过早停药有关。
参考文献
.Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016Apr;30(2):316-333
.BMJ Case Rep. 2015 Sep 7;
.Eur J Rheumatol. 2015 Dec;2(4):155-159
.中国呼吸与危重监护杂志2012年1 月第11 卷第1 期
学习了、、、、、、、、、、 学习了，谢谢老师的分享。 学习，感谢老师分享。 谢谢各位老师，爱学习，还富有感恩之心！ 学习了。罕见病
页:
[1]