发热伴中性粒细胞减少的血液病患者抗生素降级和停用：一项安全性和有效性的单中心研究
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原创 邹鹤娟SIFIC感染循证资讯2022-05-12 19:30
邹鹤娟 (复旦大学附属华山医院) 编译
据报道，80%-95%发热伴中性粒细胞减少症与恶性血液病的化疗相关 。迅速启动经验性广谱抗菌治疗(EAT)在降低感染发病率和死亡率中至关重要。然而，目前临床对发热伴中性粒细胞减少症（FN）的抗生素治疗尚无共识，关于抗生素降阶梯治疗和/或停用的时间仍存在不确定性。
与美国传染病学会(IDSA)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)建议继续EAT直到中性粒细胞恢复的建议不同，第四届欧洲白血病感染会议(ECIL-4)建议在特定条件下更早停药，以降低耐药菌流行风险。
本研究基于第四届欧洲白血病感染会议(ECIL-4)对高危血液病患者的治疗建议，报告了安特卫普大学医院血液科实施抗生素降阶梯治疗直至停药的临床影响。
研究方法：
2011年11月到2021年1月期间，因诱导/巩固化疗或造血干细胞移植(HSCT)导致中性粒细胞减少的患者均被纳入这次单中心病例对照研究。其中，2017年2月至2021年1月采用ECIL-4治疗方案的446例患者(以下简称“ECIL-4组”)为病例组，2011年11月至2017年1月采用原治疗方案的512例患者为对照组。
主要临床终点为感染并发症的发生率，包括感染性休克、感染相关重症监护病房(ICU)住院率和死亡率。次要终点包括发热复发、菌血症，对标准操作规程的遵守情况和抗生素消耗。
发热伴中性粒细胞减少症定义为12小时内腋温≥38.0°C 2次及以上，或单次≥38.3°C伴中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数<500 cells/μL)。发热复发定义为患者发热停止48小时后复发。
根据临床和微生物学证据，将发热发作分为三类:微生物学确定感染(MDI)、临床确定感染(CDI)和不明原因发热FUO。
所有数据使用统计软件(SPSS, Inc, Chicago, Illinois)进行分析。使用Pearson χ2检验比较组间分类协变量的分布，显著性水平为0.05。对于非正态分布的连续变量，采用Mann-Whitney U检验进行比较。
研究结论
在长达9年的研究时间内，依据纳入标准共纳入958例患者。按照ECIL-4指南实施与否的时间，446例为病例组（ECIL-4组)，512例为对照组。纳入病例特征如表1所示。
ECIL-4组中位年龄59岁(17-81岁)，两组间分布相似。ECIL-4组女性患者占比大(44.2%vs35.7%;P=0.005)。
急性髓系白血病 (45.9% ) 是最常见的基础血液病，其次是多发性骨髓瘤 (18.6% )、非霍奇金淋巴瘤 (9.6% )、骨髓增生异常综合征 (8.5% ) 和急性淋巴细胞白血病 (7.6% )。平均住院时间和重度中性粒细胞减少持续时间分别为 27 天和 15 天。
表1 入组病例特征
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对临床结果的影响见表2和表3。发热伴中性粒细胞减少在ECIL-4组更常见(91.0% vs 86.1% ; P=0.020)。1367 例有记录的发热病例中，MDI 419例 (30.6%)，CDI 329例 (24.1%)，FUO 619例 (45.3%)。
表2 临床影响(住院)
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在ECIL-4组中 MDIs 比较多(35.3% vs 25.9%; P<0.001)，主要是由于革兰氏阴性菌增加所致。
FUO较低 (41.6% vs 49.1% ; P<0.001)。菌血症在 ECIL-4组更常见，但脓毒症(7.6% vs 7.3% ; P=0.860)，感染性休克(3.7% vs 3.0% ; P=0.474)或感染相关ICU住院率(3.1% vs 3.3% ; P=0.847) 的发生并没有显著变化。
ECIL-4组3例患者死亡：2例死于感染(粪肠球菌败血症并发回肠穿孔、产气荚膜梭菌败血症)，1例死于治疗毒性的多器官衰竭。对照组14名患者死亡：感染性病因9例(肺部感染合并呼吸功能不全及脓毒性休克3例，感染性结肠炎合并脓毒休克2例，耐万古霉素肠球菌1例，大肠杆菌1例，侵袭性肺曲霉菌1例，真菌感染1例)，复发性难治性疾病3例，2例治疗毒性有关心源性休克。
表3 临床影响(发热)
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91.8% MDI、94.5% CDI 和 82.7% FUO患者遵照抗生素降阶梯和停药 SOP 流程执行(表3)。
ECIL-4组在中性粒细胞恢复前停EAT较多(41.6% vs13.5%; P<0.001)。停用抗生素的发热复发率53.2% (202/380)，而中性粒细胞恢复前仍在使用抗生素的发热复发率为32.4% (320/987)，两组无差异。
总的来说，ECIL-4组的发热复发更为常见(41.6% vs 34.7% ; P=0.009)，这是由于更频繁地停用抗生素所致。
抗生素治疗情况见表3和表4。
ECIL-4组抗生素治疗时间的中位数为12天，与对照组相比有显著差异(P=0.001)。ECIL-4 组单次入院抗生素暴露剂量明显减少，日均剂量17次 VS 对照组日均剂量24次 (P<0.001)。
美罗培南和阿米卡星分别在90.0% (862/958) 和 87.5% (839/958) 的入院患者中使用。在 ECIL-4 组中，大部分抗生素治疗时间都显著缩短。
表4 抗生素消耗
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微生物结果见表5。在382例菌血症中，211例(55.2%)由革兰氏阴性菌引起，171例(44.8%)由革兰氏阳性菌引起。革兰氏阴性菌血症以大肠杆菌(118/211 )为主，其次为克雷伯氏菌(35/211 )和铜绿假单胞菌(19/211)。
在211例分离的革兰阴性病例中，20例 (9.5%) 氟喹诺酮耐药，9例 (4.3%) 为多重耐药。革兰氏阳性细菌血症中最常见的是草绿色链球菌(54/171 )，其次是凝固酶阴性葡萄球菌(47/171 ;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌32/47 、屎肠球菌(29/171 ;耐万古霉素肠球菌1/29 )。
各组间分布及耐药模式无显著差异。粪便培养证实，0.5% (5/958) 患者定植产碳青霉烯酶的肠杆菌，1.8% (17/958) 患者定植耐万古霉素肠球菌。后者在对照组中更为显著 (16/512 vs 1/446; P<0.001)。
表5 微生物结果
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研究结论及讨论：
高危血液病患者中实施ECIL-4建议的抗生素降阶梯治疗方式安全有效，感染并发症无增加，抗生素暴露量显著减少。上述研究的优势在于大的人群规模，以及根据ECIL-4推荐使用标准客观的停用抗生素标准。在过去的十年中，该研究的诊断检查标准没有改变，也没有在日常实践中引入新的抗生素/抗真菌药物。但是，其低基线耐药率可能也限制了将结果外推到其他中心。在决定使用抗生素治疗时，应始终考虑当地病原体的分布和抗菌药物的敏感性。
补充资料补充资料可在传染病公开论坛网上找到Open Forum Infectious Diseases online.文献出处：Open Forum Infect Dis . 2021 Dec 23;9(3):ofab624. doi: 10.1093/ofid/ofab624.
题图https://www.honestdocs.id/system/conditions/images/000/000/597/original/Neutropenia.jpg
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