探案：壮汉持续发热腰疼之谜
探案：壮汉持续发热腰疼之谜作者：姚雨濛、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
患者男性，47岁，浙江人，于2018-05-29入感染病科
主诉：发热伴腰疼2月余。
现病史：
患者入院前2月余出现发热，病初自测Tmax 37.5℃，伴腰部酸痛，否认其它不适。当地诊所就诊接受静脉药物治疗后体温转平，后经常出现反复低热（具体不详）。
2018-05-14因腰痛加重就诊于浙江某医院，住院期间测Tmax 39.0℃，伴有乏力，高热时感头痛，无其它不适，查WBC 8.3*10^9/l，N 56.6%，hs-CRP 59.2mg/l，ESR 54mm/h，PCT 0.16ng/ml，肝肾功能未见异常，铁蛋白1073.6ng/ml，EBV抗体（-）、柯萨奇病毒抗体（-）、流行性出血热抗体（-），γ干扰素释放试验（-），自身抗体均阴性。
2018-05-18 头颅MRI+MRA：两额顶叶皮层下散在腔隙灶，MRA未见异常；经胸心超：未见明显异常；胸部CT平扫：左上肺局限性肺气肿；腹部彩超：两肾多发结石，肝胆脾胰未见明显异常；2018-05-22腰椎CT+三维重建：腰椎骨质增生。当地予多西环素和利福平治疗3日仍有高热，并诉腰疼加重。
2018-05-25 至我院骨科就诊，WBC 6.1*10^9/l，N 64%，CRP 154.9mg/l，ESR 77mm/h，PCT 0.14ng/ml，血培养：阴性；2018-05-26腰椎MR平扫：L3-4椎间盘轻微膨隆。骨科考虑腰椎退行性病变，先后予乙哌立松肌松、洛索洛芬止痛及硫酸氨基葡萄糖等对症治疗。
2018-05-29我科门诊就诊，拟发热伴腰痛收入院。
既往史及个人史：育有1子1女，家人体健；否认慢性病史。农民，办养殖场，饲养猪及羊。
二、入院检查（2018-05-29）
体格检查
T：37.9℃，P：95次/分，R：20次/分，BP：111/71 mmHg
神清，急性病容，心脏各瓣膜区未及杂音，双肺未及明显干湿罗音，腹软，无压痛/反跳痛，腰3-4椎体叩痛（+），直腿抬高（-），4字征（+），神经系统检查(－)。
实验室检查
血常规：WBC 7.31*10^9/l, N 65.6%；Hb 103g/L
炎症标记物： ESR 90mm/H；hsCRP 141.2mg/L；PCT 0.06ng/mL
尿常规：蛋白、RBC、WBC、葡萄糖，均阴性
粪常规：正常；粪隐血：阴性
生化：Alb 32g/L，ALT/AST：23/29U/L，sCr：60umol/L
T-SPOT：抗原A 1，抗原B 2
肿瘤标记物：AFP、CEA、CA199等均阴性
自身抗体：ANA1:320，余抗dsDNA抗体、ANCA等自身抗体均阴性
甲状腺功能：正常范围
随机血糖：6.2mmol/L
细胞免疫：CD4/CD8：0.6
HIV抗体：阴性
辅助检查
经胸心超：静息状态超声心动图未见异常。
胸部CT：两肺少许慢性炎症，两侧胸膜轻度增厚。
三、临床分析
患者中年男性，亚急性起病，主要临床表现为发热伴腰疼，查血沉、C反应蛋白明显升高，外院已行头颅MR、胸部CT、腹部彩超、腰椎CT等影像学检查，无明确提示，综合上述资料，需考虑以下疾病：
腹盆腔深部脏器脓肿：患者主要表现为发热伴腰痛2月余，伴炎症标志物明显升高，予以抗感染后曾体温有好转，需考虑有无腹盆部隐匿性脓肿可能，但患者外院腹部超声及腰椎CT均未发现脓肿性病灶，本诊断可能性小。
感染性心内膜炎：患者亚急性起病，既往接受输液治疗后曾体温转平，血沉及C反应蛋白升高，需考虑感染性心内膜炎等隐匿感染可能。虽患者曾行血培养示结果阴性，心超未见明显瓣膜赘生物，但有时需停药复查血培养、心超，必要时行经食道心超以提高阳性发现，甚至完善PET/CT观察心脏瓣膜代谢情况以明确诊断。
布鲁菌病：引起发热的全身性感染，常见的有结核、伤寒、疟疾、布鲁菌病等。本例患者为农民，家中饲养猪和羊，此次亚急性起病，伴有乏力、腰疼，多项影像学检查未明确提示可能的感染部位，所以应考虑布鲁菌病的可能。需完善布鲁菌抗体检测、复查血培养并延长培养时间，必要时骨穿行骨髓液培养以协助诊断。
自身免疫性疾病：患者反复发热2月余，入院前血培养阴性，多项检查未明确提示感染病灶，外院查ANCA等自身抗体阴性，尚需考虑自身抗体阴性的疾病如大动脉炎等所致发热，可行全身动脉MR、腹盆腔增强CT或PET-CT等检查。
淋巴瘤：不明原因发热的常见原因，可行腹盆腔增强CT、PET/CT、骨髓穿刺+活检术，以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
追问病史，4年前起患者家中开办养殖场，饲养猪及山羊，否认其它动物接触史。本次来沪前，当地医院抽血送CDC，测得布鲁菌抗体1:400，考虑布鲁菌病。之后当地疾控中心至患者所开办饲养场调查，证实其饲养100余头山羊中40余头患有布鲁菌病，并予宰杀处理。
2018-05-29（入院当天）抽血培养，并与微生物实验室沟通要求延长培养时间。当日开始抗感染治疗，米诺环素（首剂200mg，后100mg q12h）联合庆大霉素24万单位qd。因体温热峰未下降，05-31起加用左氧氟沙星0.6 qd 静滴抗感染，后热峰下降，仍有腰疼但程度较前略减轻。
2018-06-01腹盆腔增强CT：腰3、4椎体及周围软组织病变，考虑炎性病变，邻近双侧髂总静脉受累可能。
2018-06-02外送布鲁菌抗体回报阳性：1:320（血清凝集试验 serum agglutination test，SAT）。血液布鲁菌核酸扩增阴性。
2018-06-06进一步行髂静脉彩超：双侧髂静脉血流通畅。
2018-06-06骨科会诊，再次复习05-26腰椎平扫MRI，可见L3-L4椎体前缘及两侧腰大肌炎性病变，伴可疑流注脓肿形成。考虑布鲁菌病，暂无手术指征；嘱腰部制动，定期复查血沉、CRP及腰椎MRI。
2018-06-10患者目前体温平，无乏力、头疼等不适，腰痛较前缓解，炎症标志物明显下降，继续米诺环素+左氧氟沙星抗感染治疗中……
体温及用药
炎症标志物
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
布鲁菌病伴脊柱炎，椎旁脓肿可能
诊断依据：
根据患者有病羊接触史，临床表现为发热、腰疼，血清布鲁杆菌抗体阳性（1：320），增强CT及腰椎MR显示腰椎及腰大肌受累，应用四环素类药物联合庆大霉素、左氧氟沙星治疗后体温转平、症状好转，诊断明确。
六、经验与体会
布鲁菌病（简称布病）为自然疫源性人畜共患病，人类主要通过直接接触感染动物或食用未消毒的奶制品感染布氏杆菌获得，也可通过职业暴露感染实验室技术员、屠宰场及肉制品厂工人、兽医等。全球范围的人类布病发病率最高地区位于中东、中亚、拉丁美洲部分地区以及多数地中海国家。
由于引起的各脏器系统临床表现均无特异性，文献报导中病例确诊往往延迟数月，布鲁菌病也因此与梅毒、结核一同被称为“了不起的模仿者”。我国病例多集中于北方牧区，既往南部地区较罕见，因此常常不被纳入发热待查的鉴别诊断范围，南方患者更易漏诊、误诊，加重疾病与经济负担。
值得注意的是，我国自2003-2014年间，年发病率以20.8%增长，南方地区布鲁菌病发病率也持续上升，并由牧区向周边半牧半农区、农区转变。此例患者于浙江从事饲养业，有明确山羊接触史，但起病2月余后方得以确诊，更突出询问个人史与将布病纳入鉴别诊断思考的重要性。
布病的诊断金标准为血培养分离得布鲁菌，但由于血培养阳性率低，因此阴性结果不能排除感染，应当结合临床表现、流行病史及血清学检测结果综合判断。
布鲁菌耐药性低，治疗失败与疾病复发与细菌耐药关系不大，患者依从性或为主要矛盾。根据我国内蒙古乌兰察布患者分离85株羊布鲁菌药物敏感试验显示，菌株对米诺环素、强力霉素、四环素、庆大霉素、司帕沙星、环丙沙星和左氧氟沙星均敏感，对利福平与复方新诺明耐药率分别为1%与7%。不过，近年也有国内外文献报道，布氏杆菌对利福平的敏感性降低。为了解我国布鲁菌的耐药现状和提高治疗成功率，如条件允许，应开展耐药性监测研究。
WHO末次的布鲁菌病治疗指南颁布于1986年，推荐初始多西环素200mg联合利福平600-900mg治疗≥ 6周，备选15mg/kg链霉素取代利福平治疗2-3周。合并心内膜炎、中枢神经系统感染、脊柱关节炎等局部感染患者需延长疗程。结核病高发地区学者对治疗失败、疾病复发与产生利福平耐药性存在担心。我国2017年颁布专家共识对合并脊柱炎、骶髂关节炎患者，推荐多西环素(≥3月)＋利福平(≥3月)＋庆大霉素(1周) /头孢曲松(1个月)治疗。综合考虑患者个体因素与我院药物供货情况，本患者最终选用米诺环素+左氧氟沙星+庆大霉素治疗，取得良好临床反应。
附：我国布鲁菌病流行病学现状，见图1-3。
Lai S, Zhou H, Xiong W, et al. Changing Epidemiology of Human Brucellosis, China, 1955–2014. Emerging Infectious Diseases, 2017, 23(2):184.
《中华传染病杂志》编辑委员会. 布鲁菌病诊疗专家共识. 中华传染病杂志, 2017(12).
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Liu Z G, Di D D, Wang M, et al. In vitro antimicrobial susceptibility testing of human Brucella melitensisisolates from Ulanqab of Inner Mongolia, China:. Bmc Infectious Diseases, 2018, 18(1):43.
Joint Food and Agriculture Organization(FAO), World Health Organization (WHO). FAO-WHO expert committee onbrucellosis. 6th report. WHO technical report series, no 740. Geneva: WorldHealth Organization, 1986: 56–57. 非常实用的案例分享！
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