探案：反复咯血的始作俑者是曲霉吗？
探案：反复咯血的始作俑者是曲霉吗？作者：李冰、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
女性，34岁，江苏人，2016-12-28入中山医院感染病科
主诉：9月内咯血两次，每次持续数天。
现病史：
2016年2月底无明显诱因下咯血，持续数天，每日咯血量约100-200ml，无咳嗽咳痰、胸闷气促、发热盗汗、乏力纳差等症状。2016-03-01当地医院胸部CT示：左下肺支气管闭塞，右下肺磨玻璃小结节，右肺中叶小结节。CRP 9.9mg/L，ESR 45mm/H，痰找抗酸杆菌*2次：阴性，T-SPOT阴性（具体不详）。
2016-03-04 支气管镜检查见左下叶管腔内坏死物，管腔完全阻塞，余管腔内见少许白粘痰。左下叶管腔内坏死物病理示：变性坏死组织，小灶区见真菌菌落。当地医院考虑曲霉感染，2016-03-05起静脉予伏立康唑0.2g q12h抗真菌治疗。
抗真菌治疗18天后，随访胸部CT（2016-03-23）示左下肺病灶较前基本吸收；2016-03-25复查支气管镜检查，见左肺上叶和下叶各段支气管腔均通畅，未见新生物和出血，予以出院。出院后口服伏立康唑2周后自行停药。
2016年11月再次咯血，每日咯血量约100ml左右，含血块， 2016-11-04外院胸部CT见左下叶支气管管腔稍狭窄，右下肺磨玻璃小结节，右肺中叶小结节，GM试验：0.09（阴性），2016-11-07起再次予伏立康唑抗真菌治疗，但患者仍有咯血。2016-11-14支气管镜示：左下叶支气管开口处可见黑色脓性坏死物阻塞管腔，生理盐水反复冲洗，吸出坏死物后见粘膜充血，少许渗血，余各支气管见少许白粘痰。坏死物未送病理及微生物检查。仍考虑曲霉感染，继续伏立康唑治疗。
2016-12-22随访胸部CT：左下肺片状渗出影，管腔未见明显狭窄。 2016-12-24因肝功能异常改卡泊芬净，目前仍有咯血，为进一步明确诊断和进一步治疗，于2016-12-28 收住中山医院感染病科。
既往史及个人史：14年前患急性淋巴细胞白血病，末次化疗8年前，造血干细胞移植术后至今未复发。曾在激素使用期间出现股骨头坏死。职业为公司文员，环境通风良好，否认生食史、发霉物及禽类接触史。
二、入院检查（2016-12-28)
体格检查：
T 36.5℃，P 80bpm，R 20次/分，BP 100/60mmHg
心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音清，未及明显啰音
实验室检查：
血常规：Hb 116g/L；WBC 8.92X10^9/L；N% 62%；PLT 263X10^9/L
炎症标志物：CRP 4.6mg/L；ESR 6mm/H；PCT 0.11ng/ml
尿常规、粪常规：（-）
肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检（-）
G试验：19.1（-）；血隐球菌荚膜抗原：（-）
T-SPOT A/B：0/0
生化：ALT/AST 41/130U/L；Alb 48g/L；Scr 44μmol/L
细胞免疫：CD4/CD8 0.9；CD4 819cells/μl；CD8 936cells/μl
血气分析（不吸氧）：pH 7.39；PO2 86.0mmHg；PCO2 44.0mmHg
肿瘤标志物、自身抗体：（-）
凝血功能：PT 11.3s；D二聚体 0.19mg/L
辅助检查：
心电图：正常（HR=88bpm）
心超：静息状态下未见异常，肺动脉压力正常，左室射血分数64%
胸部平扫CT：右肺上中叶近胸膜下见微小结节影，所见各支气管腔通畅，肺门及纵隔未见肿大淋巴结，胸膜无增厚，胸腔内无积液。
三、临床分析
病史特点：患者青年女性，9月内多次咯血，每天量约100-200ml。不伴发热、咳嗽咳痰等症状，炎症标志物无明显升高，胸部CT显示左肺下叶支气管腔狭窄、闭塞，支气管镜检查见左肺下叶管腔内坏死物，两次发病均病理提示:变性坏死组织，小灶区见真菌菌落。抗真菌治疗后管腔变通畅。既往有急性淋巴细胞白血病接受化疗及造血干细胞移植史。疾病的诊断和鉴别诊断考虑如下，关键点是咯血原因，及其与曲霉的关系。
支气管肺曲霉感染并引发咯血：患者有血液病基础，以咯血为主要表现，起病初胸部CT见支气管管腔阻塞征象，支气管镜下见管腔内坏死物，病理见真菌菌落，外院抗曲霉治疗后好转。但仔细分析病史，至少有两点强力不支持本病：第1次与第2次支气管镜检查时间间隔21天，镜检由第1次左下叶支气管腔内阻塞和坏死，第2次管腔完全通畅、黏膜光滑，恢复如此之快，不能用普通的“支气管肺曲霉感染、抗曲霉治疗有效”来解释。其次，根据患者述说，几次咯血均属于中等量咯血范畴，但同期胸部CT未见明显肺空洞病灶，之后也未见支气管扩张改变，也不符合常见的支气管肺曲霉感染的特点。
气道血凝块引起支气管内曲霉球：支气管镜发现左下叶支气管阻塞，局部活检的病理报告为“真菌菌落”，照片显示为呈45度角分枝的菌丝，可判断为曲霉。鉴于上述分析，曲霉感染证据不足，故可考虑支气管内曲霉球可能。此病临床罕见，文献报道多为支气管肺癌继发，罕见的有气道异物或支气管结石阻塞引发。此例可能是气道内积血没有及时咳出，出现支气管腔内血块形成阻塞支气管。
咯血原因：常见的有支气管扩张、支气管肺癌、肺结核等，本例胸部CT影像学和支气管镜检查，均不支持这些疾病。少见原因中，肺动脉高压、子宫内膜异位症、Good-Pasture综合征等，缺乏相应的病史支持。在众多不明原因的咯血中，研究显示局部支气管动脉畸形，可成为一种重要原因，确诊有赖于支气管动脉造影。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
12-28 暂停抗曲霉治疗。复查胸部CT：未见肺内明确病灶，各管腔无明显狭窄。
12-29 外院气管镜下管腔内坏死物（2016-03-04 采样）病理标本我院会诊：（气管坏死组织）纤维素性渗出物中包裹真菌成分，呈杆状，曲霉可能性大。
12-30 气管镜检查：气管粘膜光滑、管腔通畅、隆突锐利；左下叶外基底段管腔内见异常血管迂曲隆起，呈念珠状，左侧余各支气管及右侧各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。肺泡灌洗液细菌、真菌涂片+培养均阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养阴性。未行活检。
12-30 考虑支气管动脉畸形可能，请介入科行支气管动脉造影：术中见左下支气管动脉造影示血管纤细扭曲，中远段血管明显异常紊乱增多，局部可见肺动静脉早显，用微导管超选择插管至靶血管支，造影明确导管位置后进行栓塞，复造影示栓塞良好，异常血管消失。插管至右侧支气管动脉造影示其与肋间动脉共干，右上支气管动脉末梢可见肺动脉早显，余未见异常；插管至左侧胸廓内动脉造影示未见异常。
术后患者咯血停止，于2017-01-05出院。
出院后随访：患者出院后至今未再出现咯血（2018年1月外院随访胸部CT无殊，末次随访时间：2018-08-24）。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
咯血：左肺支气管动脉畸形
左支气管内曲霉球
急性淋巴细胞白血病（造血干细胞移植术后）
诊断依据
患者青年女性，既往因急性淋巴细胞白血病接受过化疗及造血干细胞移植，主要表现为反复少量至中等量咯血，病程中无发热、咳嗽咳痰等症状，此次发病时外院查GM试验阴性，收治我院后查炎症标志物均正常，胸部CT未见明显支气管管腔阻塞及肺部病灶，曲霉感染依据不足。为明确诊断，我院再次行支气管镜检查，见左下叶外基底段管腔内异常血管迂曲隆起，呈念珠状，未见管腔内坏死物，余支气管管腔通畅。进一步介入下左下支气管动脉造影示血管纤细扭曲，中远段血管明显异常紊乱增多，局部可见肺动静脉早显，支气管动脉畸形诊断明确。回顾患者外院诊疗经过，2016年3月及11月支气管镜示左下叶支气管管腔内坏死物且病理见真菌菌落，为左支气管内曲霉球。患者咯血的最终病因为左肺支气管动脉畸形，而曲霉球可能因畸形血管破裂出血后血块表面曲霉定植形成。
六、经验与体会
支气管内曲霉球（Endobronchial Aspergilloma）为曲霉菌（主要是烟曲霉）在支气管管腔内过度生长形成的真菌球，是近年来发现的曲霉菌病新类型，既往鲜有文献报道。临床指南将曲霉菌病分为侵袭性、慢性及过敏性三大类，分类中亦未提及这一类型。支气管内曲霉球常因支气管镜检查意外发现，可见于免疫功能不全或存在肺部基础疾病的患者。支气管镜下曲霉球呈坏死性团块，可导致管腔阻塞，但支气管管壁通常无菌丝侵犯，确诊依靠病理发现曲霉菌菌丝。本例患者曾因急性淋巴细胞白血病接受造血干细胞移植，虽无明显霉菌接触史，但免疫功能不全，为曲霉菌病易感人群。患者起病时胸部CT见支气管管腔阻塞征象但无肺部病灶，支气管镜下见管腔内坏死物，病理见真菌菌落，故诊断为支气管内曲霉球。
与曲霉感染侵袭支气管血管导致的咯血不同，本例患者的反复咯血并非支气管内曲霉球引起。患者起病初咯血后的首次支气管镜检查见腔内坏死物，予伏立康唑抗真菌18天后随访支气管镜见病灶处坏死物已消失且支气管粘膜未受累，无法用曲霉菌感染解释。其次，患者时隔8月后再次咯血，抗真菌治疗后坏死物消失，但咯血仍未停止，经介入治疗栓塞畸形动脉后并未再抗曲霉治疗，至今未再咯血，与曲霉感染不符。故患者咯血的根本原因是存在支气管动脉畸形，而曲霉球是由畸形血管破裂出血后血块表面曲霉定植形成。既往曾报道过肿瘤、支气管异物或结石造成管腔狭窄后表面被曲霉定植，但曲霉定植于血块形成曲霉球十分罕见，迄今为止国内外文献均未报道，此为首例。
支气管内曲霉球往往合并基础疾病，单纯药物抗霉菌治疗效果不确切，应积极寻找原发病并对因治疗。我们通过支气管动脉造影发现支气管动脉畸形，找到了患者咯血的根本原因，同时在介入下完成了支气管动脉栓，实现了止血。支气管动脉栓塞适用于内科保守治疗无法控制的咯血，术后短期止血成功率达70-99%，并发症发生率仅0-6.6%，是处理急性咯血创伤性较小的首选治疗方法。但栓塞后约10-57%的患者可能因靶血管栓塞不完全、栓塞血管再通或靶血管周围侧枝形成出现再出血，复发的中位时间为术后2月。该患者支气管动脉栓塞由经验丰富的介入科医生完成，术中采用超选择插管技术，精确定位靶血管，提高了栓塞成功率，减少了再出血风险，亦进一步减少了栓塞非目标血管所致的并发症。术后至今近2年，患者未再咯血，理想的疗效离不开多学科协作下对于疾病的正确诊断与个体化精准治疗。
参考文献
.蒋胜华, 王继旺, 查王健等. 支气管内曲霉球的临床特征分析. 中国内镜杂志. 2016, 22(2): 70-74.
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Patterson TF, Thompson GR, Denning DW,et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis,2016, 63(4): 1-60.
Panda A, Bhalla AS, Goyal A. Bronchialartery embolization in hemoptysis: a systematic review. Diagn Interv Radiol,2017, 23: 307–317. 学习了，谢谢老师分享。 感谢老师的分享，学习了。。。。 不错的病例，谢谢分享。
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